本品活性成分为硫酸氢司美替尼。 

化学名称：5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-6-[(2-羟乙氧基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-3-硫酸氢盐 

化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₇BrClFN₄O₇S 

分子量：555.76 

辅料：维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、羟丙甲纤维素空心胶囊、羟丙甲纤维素。

本品适用于 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 I 型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。

按 C₁₇H₁₅BrClFN₄O₃计（1）10 mg（2）25mg。

本品应在具有诊断和治疗 I 型神经纤维瘤病（NF1）相关肿瘤经验的医生指导下使用。

给药方法

口服。本品应空腹服用，在给药前 2 小时和给药后 1 小时内不得摄入食物或除水以外的饮料（见【药物相互作用】和【临床药理】）。

用水送服整粒胶囊。不得咀嚼、溶解或打开胶囊，这可能会影响药物释放和吸收。

无法或不愿意整粒吞服胶囊的患者不得服用本品。应在开始治疗前评估患者吞咽胶囊的能力（见【注意事项】）。

用量

本品按体表面积（BSA）给药，单次推荐剂量为25mg/m²，每日口服两次（约每12 小时1次）。

根据体表面积对给药剂量进行个体化计算（mg/m²），并四舍五入至最接近的5mg 或10mg剂量（单次最高剂量为50mg）。可合并使用不同规格的本品胶囊以达到所需剂量（表 1 ）。

表1                 推荐剂量（根据体表面积）

只要观察到临床获益便可持续使用本品治疗，直至丛状神经纤维瘤（PN）进展或出现不可耐受的毒性。 

本品在18岁以上患者的数据有限，不适用于接受本品作为初始治疗的成人患者。 儿童患者是否可继续治疗至18岁以上应基于医生对个体患者的获益和风险的评估。

药物漏服

如漏服一次给药，只有距下一次给药时间大于 6 小时的情况下才可补服。

呕吐 

如在给药后发生呕吐，则不再额外补服。患者应按计划接受下一次给药。

剂量调整

考虑个体安全性和耐受性，可能需要暂停、减量或永久停用本品（见【注意事项】和【不良反应】）。 

推荐的减量方案见表2，每日剂量可能会按不同规格分为两次用药或每日一次用药。 两次减量后，如果患者仍无法耐受本品，则永久停药。

表2                 针对不良反应推荐的减量方案

因不良反应进行剂量调整的方案见表 3。

表3                 针对不良反应推荐的剂量调整

针对药物相互作用的剂量调整

应避免与强效或中效的CYP3A4或CYP2C19抑制剂联合使用，并考虑其他可替代药物。如必须联合使用强效或中效的CYP3A4或CYP2C19抑制剂，推荐的本品剂量调整方案如下：如患者目前接受 25mg/m²每日两次给药，则减量至20mg/m²每日两次。如果患者目前接受 20mg/m²每日两次给药，则减量至15mg/m²每日两次（见表4和【药物相互作用】）。 

表 4                 针对药物相互作用的剂量调整

特殊人群

肾功能不全

本品用于轻度、中度、重度肾功能不全或终末期肾病（ESRD）患者时不建议调整剂量（见【临床药理】）。

肝功能不全

本品用于轻度肝功能不全患者时，不建议调整剂量。中度肝功能不全患者的起始剂量应降低至20mg/m²体表面积，每日两次（参见表4中减量至20mg/m²的剂量调整方 案）。重度肝功能不全患者禁用本品（见【禁忌】和【临床药理】）。

种族

在亚洲成人受试者中观察到全身暴露量增加，但按体重校正后的暴露范围与西方 受试者有相当大的重叠。对于亚洲儿童患者，不建议对起始剂量进行具体调整，但应 密切监测这些患者的不良事件（见【临床药理】）。

儿科人群

尚无本品用于3岁以下儿童的临床研究资料。

安全性特征总结

在74例儿童患者（20-30mg/m²每日两次）中确定了本品单药治疗在患有不能手术的NF1 PN儿童患者中的安全性特征。这些儿童患者包括SPRINT II 期研究分层1中接受本品25mg/m² 每日两次治疗的50例患者和SPRINT I 期研究中接受本品20-30mg/m²每日两次治疗的24例患者。SPRINT I 期和SPRINT II 期研究分层1的安全性特征无临床相关差异。在成人临床试验中（n=347；接受 75-100mg 每日两次治疗）的合并安全性数据也支持了本品的安全性特征。

在74例患有NF1 PN的儿童患者中，接受本品治疗的中位总持续时间为28个月（范围：<1-71个月），23%的患者使用本品治疗>48个月。与12-18岁患者（n=29）相 比，在≥2-11 岁患者（n=45）中以下不良反应的发生率更高：低白蛋白血症、皮肤干燥、发热以及毛发颜色改变。

在74例儿童患者中，最常见的任何级别不良反应（发生率≥45%）为呕吐（82%）、 皮疹（80%）、血肌酸磷酸激酶升高（76%）、腹泻（77%）、恶心（73%）、乏力事件（59%）、皮肤干燥（58%）、发热（57%）、痤疮样皮疹（54%）、低白蛋白血症（50%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（50%）和甲沟炎（45%）。分别有78%和32%的患者因不良事件而暂停用药和减量。最常报告的导致本品剂量调整（暂停用药或减 量）的药物不良反应为呕吐（26%）、甲沟炎（16%）、腹泻（15%）和恶心（11%）。12%的患者报告因不良事件而永久停药。报告了以下严重不良反应：腹泻（3%）、贫 血（3%）、发热（3%）、血肌酸磷酸激酶升高（3%）以及血肌酐升高（1%）。

不良反应列表

表5列出了在无法手术的NF1 PN儿童患者（n=74）和本品在成人临床试验（n=374）中发现的不良反应（见表5的脚注）。不良反应发生率来源于74例儿童患者数据（关键研究SPRINT II 期分层1共50例，SPRINT I 期研究共24例）。按MedDRA系统器官分类（SOC）总结药物不良反应。每个SOC先按发生频率再按严重性降序排列。不良反应发生频率的定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100-<1/10）；偶见 （≥1/1000-<1/100）；罕见（≥1/10,000-<1/1000）；十分罕见（<1/10,000）；未知 （不能通过已有的数据估计），包括孤立报告。

表5                 儿童患者（n=74，包括关键研究SPRINTII期分层1中50例、支持性研究 SPRINTI期中24 例）和成人临床试验（n=347）中报告的药物不良反应^c

特定不良反应的描述

左心室射血分数（LVEF）降低

在 SPRINT II期研究分层1中，11例（22%）患者报告了左心室射血分数（LVEF）降低（首选语：射血分数降低）；所有病例的严重程度均为2级，无症状且未导致暂停用药、减量或停药。11例患者中，6例 LVEF 患者已恢复正常，5例患者的结局未报告。 至首次发生 LVEF 降低的中位时间为226天（中位持续时间78天）。大多数 LVEF 降低为较基线降低（降低≥10%），但仍在正常范围内。关键研究中未纳入基线时 LVEF 低于检测机构正常值下限（LLN）的患者。此外，在参与扩展用药项目的儿童患者中报告了2例与本品相关的 LVEF 降低严重病例。LVEF 降低的临床管理见【用法用量】和【注意事项】。

在 SPRINT II 期研究分层1中，4例（8%）患者报告了1级或2级视物模糊。其中2例患者需要暂停用药。所有不良反应均在未减量的情况下得到控制。新发视觉障碍的 临床管理见【用法用量】和【注意事项】。 

此外，在外部申办的儿童其他临床试验中，接受本品单药（25mg/m² 每日两次）治疗的儿童患者中报告了1起视网膜色素上皮脱离（RPED）（见【用法用量】和【注意事项】）。

甲沟炎

在 SPRINT II 期研究分层1中，23例（46%）患者报告了甲沟炎，从患者用药至首 次发生其最高级别甲沟炎的中位时间为306天，不良反应的中位持续时间为96天。这 些不良反应大多数为1级或2级，给予支持性治疗或对症治疗和/或剂量调整。3例（6%）患者发生≥3 级事件。7例患者（3例最高级别为3级，4例最高级别为2级）因甲沟炎 需暂停用药，其中3例暂停用药后降低了剂量（其中2例患者需要二次减量）。1例患者（2%）因甲沟炎而停药。

血肌酸磷酸激酶（CPK）升高

SPRINT II 期研究分层1中，76%的患者发生血CPK升高不良反应。首次发生最高 级别 CPK 升高的中位时间为106天，不良反应的中位持续时间为126天。大多数不良反应为1级或2级，并在本品剂量未改变的情况下恢复。3例（6%）患者发生≥3级不良 反应。1起4级不良反应导致暂停用药，随后减量。

胃肠道反应

在 SPRINT II 期研究分层1中，最常报告的胃肠道反应是呕吐（41例患者，82%， 中位持续时间3天）、腹泻（35例患者，70%，中位持续时间5天）、恶心（33例患者，66%，中位持续时间16天）和口腔黏膜炎（25例患者，50%，中位持续时间12天）。这些不良反应大多数为1级或2级，无需暂停用药或减量。 

报告达到3级的不良反应有腹泻（8例患者，16%）、恶心（1例患者，2%）和呕吐（3例患者，6%）。1例患者因腹泻而减量，随后停药。恶心、呕吐或口腔黏膜炎无需减量或停药。

皮肤反应

在 SPRINT II 期研究分层1中，在25例（50%）患者中观察到痤疮样皮疹（发生的 中位时间为13天；最高 CTCAE 级别事件的中位持续时间为60天）。这些病例大多数 为1级或2级，见于青春期后患者（>12岁），无需暂停用药或减量。4%的患者报告了3级不良反应。

在关键研究中35例（70%）患者发生其他皮疹（非痤疮样），主要为1级或2级。

毛发变化

在 SPRINT II 期研究分层1中，32%的患者发生了毛发变化（11例患者[22%]报告 了毛发变浅[首选语：毛发颜色改变]，12例患者[24%]报告毛发稀疏[首选语：脱发]）；7例患者（14%）在治疗期间报告了脱发和毛发颜色改变。所有病例均为1级，无需暂停用药或减量。

对本品活性成分或任何辅料（见【成份】）过敏者禁用。 

重度肝功能不全患者禁用（见【用法用量】和【临床药理】）。

妊娠

尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究显示了生殖毒性，包括胚胎-胎仔死亡、 结构缺陷和胎仔体重下降（见【药理毒理】）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品（见【注意事项】）。

如果女性患者或接受本品治疗的男性患者的女性伴侣怀孕，应告知妊娠女性本品 对胎儿的潜在风险。

哺乳

尚不清楚司美替尼及其代谢物是否会分泌至乳汁中。在哺乳期小鼠中，司美替尼 及其活性代谢物会分泌至乳汁中（见【药理毒理】）。无法排除对母乳喂养婴儿的风险，因此在本品治疗期间应停止母乳喂养。 

避孕

应建议有生育能力的女性在服用本品期间避孕。建议有生育能力的女性在开始治 疗前进行妊娠检测。

应建议有生育能力的男性和女性患者在本品治疗期间和治疗完成后至少 1 周内采取有效的避孕措施。无法排除本品可能会降低口服避孕药的有效性，因此建议使用激素类避孕药的女性加用屏障避孕法（见【药物相互作用】）。

生育力

目前尚未获得关于本品对人类生育力影响的相关数据。司美替尼对雄性和雌性小 鼠的生育力和交配能力无影响，但在雌性小鼠中观察到胚胎存活率降低（见【药理毒理】）。

尚无本品用于 3 岁以下儿童的临床研究资料。

尚无本品用于 65 岁及以上患者的临床研究资料。

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