活性成份：贝伐珠单抗

本品的辅料组成如下：醋酸钠、山梨醇、聚山梨酯 80、冰醋酸、注射用水。

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【作为生物类似物适应症】

转移性结直肠癌

贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌

贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

复发性胶质母细胞瘤

贝伐珠单抗用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。

肝细胞癌

贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌的患者。

上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的 III 期或 IV 期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗。

宫颈癌

贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。

【作为新药适应症】

不可切除或转移性肝细胞癌

贝伐珠单抗（达攸同^®）联合信迪利单抗，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。

晚期非鳞状非小细胞肺癌

贝伐珠单抗（达攸同^®）联合信迪利单抗、培美曲塞和顺铂，用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGR-TKI）治疗失败的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续 90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到 60 分钟。如果患者对 60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用 30 分钟的时间完成。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。

转移性结直肠癌（mCRC）

贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合化疗方案时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次，或 7.5 mg/kg 体重，每 3 周给药一次。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）

本品与信迪利单抗及化疗联合用药：

贝伐珠单抗联合信迪利单抗、培美曲塞和顺铂给药时，应首先给予信迪利单抗，间隔至少 5 分钟，继之以静脉注射贝伐珠单抗，之后给予培美曲塞和顺铂。临床推荐用量为信迪利单抗 200 mg，静脉输注，每 3 周给药一次：贝伐珠单抗 15 mg/kg，静脉输注，每 3 周给药一次。在给药前，需参见信迪利单抗、化疗药物的处方信息。

贝伐珠单抗联合化疗用药：

贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

贝伐珠单抗推荐剂量为 15 mg/kg 体重，每 3 周给药一次（15 mg/kg/q3w）。

复发性胶质母细胞瘤（rGBM）

贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：10 mg/kg 体重，每两周给药一次。

不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）

本品与信迪利单抗联合用药：

贝伐珠单抗联合信迪利单抗给药时，应首先给予信迪利单抗，间隔至少 5 分钟，建议给药当天给予贝伐珠单抗。信迪利单抗静脉输注的推荐剂量为：200 mg，每 3 周给药一次，贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：15 mg/kg 体重，每 3 周给药一次。

在给药前，需参见信迪利单抗的处方信息。

贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合用药：

推荐剂量为 15 mg/kg 静脉输注，在同一天静脉注射阿替利珠单抗 1200 mg 给药后进行，每 3 周一次；直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（OC）

推荐剂量为 15 mg/kg 每 3 周一次静脉注射，与卡铂和紫杉醇联用，最多治疗 6 个周期，之后为贝伐珠单抗 15 mg/kg 每 3 周一次作为单药治疗，总共最多治疗 22 个周期或直至疾病进展，以先发生者为准。

宫颈癌（CC）

贝伐珠单抗与下列一种化疗方案联合使用：紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康。

贝伐珠单抗的推荐剂量为 15 mg/kg 体重，每 3 周一次，静脉输注给药。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

特殊剂量说明

儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年（18 岁以下）患者中应用的安全性和有效性尚不明确。

老年人：在老年（65 岁及以上）人中应用时不需要进行剂量调整。

肾功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

肝功能不全：对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

使用、处理与处置的特别说明

不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。

不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。

应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。使用无菌针头和注射器配置贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用 0.9% 的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在 1.4-16.5 mg/mL 之间。

因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。

不相容性

没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液（5%）稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。

未使用/过期药品处置

尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。

剂量调整

不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。

出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：

•胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成（参见【注意事项】）；

•需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症（参见【注意事项】）；

•重度出血（例如，需要干预治疗）（参见【注意事项】）；

•重度动脉血栓事件（参见【注意事项】）；

•危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞（参见【注意事项】）；

•高血压危象或高血压脑病（参见【注意事项】）；

•可逆性后部脑病综合征（PRES）（参见【注意事项】）；

•肾病综合征（参见【注意事项】）。

如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：

•择期手术前至少 4 周（参见【注意事项】）；

•药物控制不良的重度高血压（参见【注意事项】）；

•中度到重度的蛋白尿需要进一步评估（参见【注意事项】）；

•重度输液反应（参见【注意事项】）。

贝伐珠单抗联合信迪利单抗给药时：

不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。

如果在联合信迪利单抗治疗期间，由于无法耐受的毒性反应而暂时或永久终止贝伐珠单抗的治疗，可在医生基于患者的病情综合判断后，继续接受信迪利单抗单药的治疗。信迪利单抗的用法用量请参考信迪利单抗的处方信息。

停止使用贝伐珠单抗的状况参见【剂量调整】

如果出现以下状况，暂停使用贝伐珠单抗：

•中度到重度（3 级及以上）血小板降低。

•中度到重度的肝功能异常，包括胆红素、ALT、AST 升高（3 级及以上）。

•其他暂停使用贝伐珠单抗的状况参见【剂量调整】

贝伐珠单抗联合信迪利单抗，培美曲塞和顺铂给药时：

不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。

如果在联合信迪利单抗和化疗治疗期间，由于无法耐受的毒性反应而暂时或永久终止贝伐珠单抗的治疗，可在医生基于患者的病情综合判断后，继续接受信迪利单抗和化疗药物的治疗。信迪利单抗、化疗药物的用法用量请参考信迪利单抗、化疗药物的处方信息。

停止使用贝伐珠单抗的状况参见【剂量调整】

如果出现以下状况，暂停使用贝伐珠单抗：

•中度到重度（3 级及以上）血小板降低。

•中度到重度的肝功能异常，包括胆红素、ALT、AST 升高（3 级及以上）。

•其他暂停使用贝伐珠单抗的状况参见【剂量调整】。

临床试验中的不良反应

已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从原研药约 5500 例及本品作为新药适应症开发的 538 例临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。

最严重的药物不良反应是：

•胃肠道穿孔（参见【注意事项】）

•出血，包括较多见于 NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血（参见【注意事项】）

•动脉血栓栓塞（参见【注意事项】）

临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。

在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。

临床试验中不良反应总结列表

按 MedDRA 系统器官分类，表 1 中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时，与治疗相关的药物不良反应。每种不良反应的发生频率基于以下惯例分类：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1,000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10,000 至 ＜ 1/1,000）；十分罕见（＜1/10,000）。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差 ≥ 2%（NCI-CTC[常见毒性评价标准]3-5 级反应），或者与对照组相差 ≥ 10%（NCI-CTC1-5 级反应）。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应（例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变），但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。

表 1. 十分常见的和常见的药物不良反应***

贝伐珠单抗联合信迪利单抗治疗肝细胞癌时发生的不良反应与贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时发生的十分常见和常见的不良反应相似，没有额外增加的其他不良反应类型。与其他适应症相比，血小板减少症在肝细胞癌中更常见。

贝伐珠单抗联合信迪利单抗和化疗治疗非鳞状 NSCLC 不良反应与贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时发生的十分常见和常见的不良反应相似，没有额外增加的其他不良反应类型。

临床试验中特定严重不良反应信息

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用 NCI-CTC 毒性评价标准报告的药物不良反应。

胃肠道穿孔和瘘

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率低于 1%，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤或卵巢癌患者中最高达 2%，在转移性结直肠癌患者中最高达 2.7%（包括胃肠道瘘和脓肿）。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。

一项在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中（GOG-0240 研究），接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔（任一级别）的发生率为 3.2%，所有患者均有既往盆腔放疗史。

这些事件的类型和严重性各有不同，从腹部 X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。

严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的 0.2%-1%。

在贝伐珠单抗临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者中胃肠道瘘（所有级别）的发病率据报告最高达 2%，但在其他类型的癌症治疗中较少报告。一项在持续性，复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中，贝伐珠单抗治疗组和对照组胃肠道-阴道瘘的发生率分别为 8.3% 和 0.9%，所有患者均有既往盆腔放疗史。出现胃肠道-阴道瘘的患者可能也会出现肠梗阻，需要手术治疗和分流造口。

非胃肠道瘘

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。

在持续性，复发性或转移性宫颈癌临床试验（GOG-0240 研究）的患者中，接受贝伐珠单抗治疗的患者非胃肠道瘘、阴道瘘或女性生殖道瘘的发生率为 1.8%，对照组为 1.4%。

在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（ ≥ 0.1% 至 ＜ 1%）。在上市后用药经验中也有瘘的报告。

瘘可发生在治疗过程中的不同时间，范围从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前 6 个月。

出血

在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 NCI-CTC3-5 级出血事件的总发生率为 0.4%-6.9%，接受化疗的对照组患者中发生率为 0-4.5%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血（见下文），其次是粘膜与皮肤的出血（例如鼻出血）。

-与肿瘤相关的出血

主要是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿/抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、既往接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、既往具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显著相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的 NSCLC 患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。

在除外主要组织学类型为鳞癌的 NSCLC 患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为 9%，在只采用化疗的患者中发生率为 5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中，3-5 级不良事件的发生率为 2.3%，在只采用化疗的患者中发生率 ＜ 1%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的（参见【注意事项】）。

在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。

在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统（CNS）转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的 CNS 出血。

对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对 13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析：91 例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有 3 例（3.3%）出现了中枢神经系统出血（均为 4 级），相比而言，没有暴露于贝伐珠单抗的 96 例患者中仅有 1 例（1%）患者出现出血（5 级）。在两项治疗脑转移的后续研究中（约有 800 例患者），有一例出现 2 级中枢神经系统出血。

胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究 AVF3708 g 中，报道了在单用贝伐珠单抗治疗组 CNS 出血发生率为 2.4%（2/84）（1 级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组 CNS 出血发生率为 3.8%（3/79）（1 级，2 级和 4 级）。

在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为 50%。其中最常见的就是 NCI-CTC1 级鼻出血，持续少于 5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。

在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。

在一项晚期肝细胞癌 III 期研究（ORIENT-32）结果显示，在肝细胞癌患者中，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者 NCI-CTC3-5 级出血事件的发生率为 4.5%，接受索拉非尼治疗的对照组患者中的发生率为 4.9%。接受贝伐珠单抗治疗的患者的出血类型主要是上消化道出血（2.4%），其次胃肠出血（1.1%）、食管静脉曲张出血（0.8%）。

在一项表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 基因突变阳性的非鳞状非小细胞肺癌 III 期研究（ORIENT-31）结果显示，在非鳞状非小细胞肺癌患者中，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗的患者 NCI-CTC3-5 级出血事件的发生率为 0.6%，出血类型主要是鼻衄（7.6%），其次是咯血（2.5%）、牙龈出血（1.9%）（参见【注意事项】）。

高血压（参见【注意事项】）

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，已经观察到高血压（各级高血压）的发生率为 42.1%，明显高于对照组的 14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中 NCI-CTC3 级和 4 级高血压的总发生率在 0.4%-17.9% 之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者 4 级高血压（高血压危象）的发生率为 1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中，4 级高血压的发生率不超过 0.2%。

通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。

极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局（也可以参见【注意事项】）。贝伐珠单抗引发高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。

ORIENT-32 III 期研究结果显示，在肝细胞癌患者中，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者 NCI-CTC3-5 级高血压事件的发生率为 16.3%，接受索拉非尼治疗的对照组患者中的发生率为 7.6%。接受贝伐珠单抗治疗的患者的高血压类型是高血压（14.5%）和血压升高（2.6%）。未发生因高血压导致的研究药物停用。

ORIENT-31 研究结果显示，在非鳞状非小细胞肺癌患者中，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗的患者 NCI-CTC3-5 级高血压事件的发生率为 14.6%，高血压类型主要是高血压（12.0%）和血压升高（3.2%）。

可逆性后部脑病综合征（PRES）

在一项临床研究（卡铂和吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗铂类敏感的复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究）中报导了两例确诊 PRES 患者（0.8%）。虽然某些患者遗留神经系统后遗症，但 PRES 症状通常在几天内消失或缓解。

血栓栓塞

-动脉血栓栓塞

在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。

在不同临床试验中，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为 5.9%，与之相比较的是在化疗对照组为 1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中，有 0.8% 的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为 0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3% 的患者发生了脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为 0.5%；贝伐珠单抗治疗组中有 1.4% 的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为 0.7%。

临床试验 AVF2192 g 包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为 11%（11/100），在化疗对照组中为 5.8%（6/104）。在非对照临床研究 AVF3708 g 中，接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗与贝伐珠单抗单药治疗的复发性胶质母细胞瘤患者，其动脉血栓栓塞发生率分别为 6.3%（5/79）和 4.8%（4/84）。

ORIENT-31 研究结果显示，在非鳞状非小细胞肺患者中，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗的患者 NCI-CTC3-5 级动脉血栓栓塞事件发生率为 0.6%。

-静脉血栓栓塞（参见【注意事项】）

在针对各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为 2.8%-17.3%，在化疗对照组为 3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。

在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为 4.9%。与单独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。

在持续性、复发性或转移性宫颈癌（GOG-0240 研究）的临床试验中，接受化疗和贝伐珠单抗联合治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件报告的发生率最高达 10.6％，与之相比，接受单纯化疗的患者为 5.4％。 

在临床研究 BO21990 中，接受贝伐珠单抗联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤患者，其 3-5 级的静脉血栓栓塞发生率分别为 7.6% 和 8.0%。

ORIENT-31 研究结果显示，在非鳞状非小细胞肺癌患者中，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗的患者 NCI-CTC3-5 级静脉血栓栓塞事件发生率为 1.3%。静脉血栓栓塞类型主要是静脉血栓栓塞（0.6%）和肺栓塞（0.6%）。

充血性心力衰竭

到目前为止，在贝伐珠单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的 5 项 III 期研究（AVF2119 g、E2100、BO17708、AVF3694 g 和 AVF3693 g）中，采用贝伐珠单抗联合化疗的患者中 3 级或 3 级以上 CHF 的发生率高达 3.5%，而对照组的发生率不超过 0.9%。对于在研究 AVF3694 g 中接受蒽环类抗生素与贝伐珠单抗联合治疗的患者，贝伐珠单抗组和对照组的 3 级或 3 级以上 CHF 的发生率类似于其它转移性乳腺癌研究中的结果：蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗组中为 2.9%，蒽环类抗生素 + 安慰剂组中为 0%。此外，该研究中两组之间所有等级 CHF 的发生率相似：蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗组为 6.2%，蒽环类抗生素 + 安慰剂组为 6.0%。

在转移性乳腺癌试验中发生 CHF 的大多数患者在经过适当的治疗之后，其症状和/或左心室功能都有所改善。

在大多数贝伐珠单抗临床试验中，都将既往患有 NYHAII-IV 级 CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个人群中 CHF 风险的信息。

以前接受过蒽环类药物和/或者既往胸壁接受过放射治疗都可能是发生 CHF 的危险因素（参见【注意事项】）。

在一项治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过 300 mg/m²的多柔比星联合治疗时，观察到 CHF 的发生率增加。该 III 期临床试验将利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松（R-CHOP）联合贝伐珠单抗与 R-CHOP 不联合贝伐珠单抗进行了对比。虽然两组的 CHF 发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果，但是 R-CHOP 联合贝伐珠单抗治疗组的发生率更高。

伤口愈合（参见【注意事项】）

因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在 III 期试验中，没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前 28 天之内接受过重大手术的患者。

转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治疗开始前 28-60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗，那么在重大手术后的 60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在 10%（4/40）和 20%（3/15）之间。

贝伐珠单抗治疗期间已报告严重伤口愈合并发症病例，其中某些为致死性结局。（参见【注意事项】）在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 3-5 级的伤口愈合并发症的发生率为 1.1%，对照组患者为 0.9%。

在胶质瘤复发患者的研究（AVF3708 g），术后伤口愈合并发症发生率（包括颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏）在单用贝伐珠单抗治疗组为 3.6%，在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组为 1.3%。

接受贝伐珠单抗联合放化疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤患者（BO21990 研究），3-5 级术后伤口愈合并发症（包括开颅手术后并发症）发生率分别为 3.3%（贝伐珠单抗联合放化疗）和 1.6%（放化疗）。

蛋白尿（参见【注意事项】）

临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在 0.7%-38% 之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有多达 8.1% 的人出现了 3 级蛋白尿。在治疗组患者中观察到 4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为 1.4%。在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明 1 级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平 ≥ 2 g/24 小时时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到 ＜ 2 g/24 小时，再开始治疗。

ORIENT-32III 期研究结果显示，在肝细胞癌患者中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 NCI-CTC3-5 级蛋白尿事件的发生率为 5.8%，接受索拉非尼治疗的对照组患者中的发生率为 2.7%。接受贝伐珠单抗治疗的患者的蛋白尿类型为蛋白尿（5.3%）和尿蛋白检出（0.5%）。1 例（0.3%）患者因尿蛋白检出导致研究药物停用，2 例（0.5%）患者因蛋白尿导致研究药物停用。

ORIENT-31 研究结果显示，在非鳞状非小细胞肺癌患者中，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗的患者 NCI-CTC3-5 级蛋白尿事件的发生率为 1.3%，类型均为蛋白尿。未发生因蛋白尿导致的研究药物停用。

超敏反应，输液反应（参见【注意事项】）

某些临床试验中，与单独化疗相比，使用贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者较常发生过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐珠单抗的某些试验中常见（约 5% 贝伐珠单抗治疗患者）。

卵巢衰竭生育力（参见【注意事项】及【孕妇及哺乳期妇女用药】）

对卵巢衰竭的评估发现（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续 3 个月或以上的闭经，FSH 水平 ≥ 30mIU/mL，以及β-HCG 妊娠检测阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。

感染（参见【注意事项】）

BO21990 是一项贝伐珠单抗联合放化疗治疗新诊断胶质母细胞瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，此研究中贝伐珠单抗联合放化疗组所有等级和 3-5 级感染发生率为 54.4% 和 12.8%，单纯放化疗组分别为 39.1% 和 7.8%。

老年患者

在随机临床试验中，年龄 ＞ 65 岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄 ≤ 65 岁的患者（参见【注意事项】和【不良反应】）。在 65 岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括 3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

一项转移性结直肠癌的临床试验中（研究 AVF2107），接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（＞65 岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄 ≤ 65 岁的患者。

ORIENT-31 研究结果显示，在非鳞状非小细胞肺癌患者中，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗的老年患者（ ≥ 65 岁），包括白细胞计数降低、血小板计数降低、低钾血症在内的不良反应发生率高于年龄 < 65 岁的患者（参见【注意事项】）。

儿童患者

贝伐珠单抗未被批准用于 18 岁以下人群。尚未确立在该人群中的疗效及安全性。在两项 II 期临床试验（一项儿童高级别神经胶质瘤试验，一项儿童转移性横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤试验）中，贝伐珠单抗联合标准治疗在儿童患者中未显示临床获益。在公开发表的报道中，暴露于贝伐珠单抗的 18 岁以下人群出现了除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死。

实验室检查异常

贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。

各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列 3 级和 4 级实验室检查异常的发生率有所增加（ ≥ 2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾降低、血钠降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。

临床试验表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暂升高（基线水平的 1.5-1.9 倍）和使用贝伐珠单抗有关。血清肌酐的升高，与使用贝伐珠单抗的患者的肾损伤临床特征的高发生率无关。

ORIENT-32 III 期研究结果显示，与接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者相比较，在接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者中，下列基线后增加至 ≥ 3 级的实验室检查异常的发生率有所增加（ ≥ 2%）：血胆红素增高、天冬氨酸氨基转移酶增高、低钠血症、γ谷氨酰胺转移酶增高、血清淀粉酶增高、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、贫血、中性粒细胞计数降低。

ORIENT-31 研究结果显示，与安慰剂联合化疗治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者相比较，在接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗的患者中，下列基线后增加至 ≥ 3 级的实验室检查异常的发生率有所增加（ ≥ 2%）：中性粒细胞计数降低、白细胞数降低、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低、低钙血症、血清淀粉酶增高、肌酐增高。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，贝伐珠单抗也存在着潜在的免疫原性。

在结肠癌辅助治疗临床试验中，采用化学发光检测法（ECL）在 2233 例可评价患者中，测得 14 例患者（0.63%）治疗引起的抗贝伐珠单抗抗体试验结果阳性。在这 14 例患者中，3 例患者采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测到抗贝伐珠单抗中和抗体阳性。这些抗贝伐珠单抗抗体的临床意义尚未可知。

ORIENT-32III 期研究结果显示，采用化学发光检测法（ECL）检测临床样本，在 363 例给药前后均有样本的患者中，13 例（3.6%）受试者检测出治疗期抗贝伐珠单抗抗体阳性，12 例为治疗诱导阳性，1 例为治疗导致滴度增强的抗药抗体（ADA）阳性。ORIENT-31 研究结果显示，在接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂的 135 例基线后可评估受试者中，6 例（4.4%）受试者检测出治疗期抗贝伐珠单抗抗体阳性，均为治疗诱发阳性。这些抗贝伐珠单抗抗体的临床意义尚未可知。

免疫原性试验结果与检测方法的敏感性和特异性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较抗贝伐珠单抗抗体的发生率和抗其它药物抗体的发生率可能有误导性。

上市后经验

根据自发病例报告和文献病例，从贝伐珠单抗上市后使用经验中识别了以下不良反应（表 2）。根据 MedDRA 系统器官分类对药物不良反应进行分类，每种药物不良反应的相应发生率基于以下惯例：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1,000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10,000 至 ＜ 1/1000）；十分罕见（＜1/10,000）。

表 2. 上市后使用中报告的不良反应

来自上市后使用经验的特定不良反应描述

眼器官疾病（报道于未经批准的玻璃体内使用）

感染性眼内炎⁴（频率不详，某些病例可导致永久失明，1 份病例报告了感染眼外延伸并导致脑膜脑炎）；眼内炎症（某些病例可导致永久性失明，包括 1 起混合使用静脉用抗癌化疗药物后出现的导致失明的严重眼部感染群体事件），如无菌性眼内炎、葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜剥离（频率不详）；视网膜色素上皮撕裂（频率不详）；眼内压升高（频率不明）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（频率不详）；结膜出血（频率不详）。

一项观察性医疗报销数据库研究对使用未经批准的玻璃体内贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组眼内炎症风险升高（校正的 HR：1.82；99%CI：1.20，2.76）（发生率为 0.46 件事件/100 例患者年 vs.0.26 件事件/100 例患者/年），以及白内障手术风险升高（校正的 HR：1.11；99%CI：1.01，1.23）（发生率 6.33 件事件/100 例患者/年 vs.5.64 件事件/100 例患者/年）。

由于使用了不同的未经验证的方法对贝伐珠单抗进行调剂、储存和使用，有多例患者报道了严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部炎症）。

全身事件（报道于未经批准的玻璃体内使用）

一项观察性医疗报销数据库对使用未经批准的玻璃体内贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年性黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组出血性卒中风险升高（校正的 HR：1.57；99%CI：1.04，2.37）（发生率 0.41 件事件/100 例患者/年 vs.0.26 件事件/100 例患者/年），以及总死亡风险升高（校正的 HR：1.11；99%CI：1.01，1.23）（发生率 6.03 件事件/100 例患者/年 vs.5.51 件事件/100 例患者/年）。

第二项观察性研究发现任何原因导致的死亡率结果相似。一项随机对照临床试验对未批准的贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年黄斑变性患者进行了比较，研究报告显示贝伐珠单抗组出现严重全身性不良事件的风险升高，其中大多数事件导致住院（校正风险比：1.29；95%CI：1.01，1.66（发生率 24.1%vs.19.0%）。

胃肠道穿孔……登录查看完整内容

生育力（参见【不良反应】和【注意事项】）

贝伐珠单抗会损害女性生育力。应当建议有潜在生育力的女性在使用贝伐珠单抗前采取生育能力保护策略。

动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响（参见【药理毒理】）。一项 295 名绝经前妇女参加的亚研究发现，贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后，大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长期影响尚未明确。

避孕

育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采用适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内应采取避孕措施。

ORIENT-32III 期研究结果显示，1 例患者在接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗期间，其配偶妊娠，所生女婴发生左脚小趾并趾，严重性标准为先天异常或出生缺陷。

妊娠期

研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要，给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。

在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究（参见【药理毒理】致畸性）。已知 IgG 可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。在上市后使用中，已观察到使用贝伐珠单抗单药或联合已知的胚胎毒性化疗药物治疗的妇女出现胎儿畸形的病例（参见【不良反应】）。

因此，在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。

哺乳期母亲

目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体 IgG 可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内不要采取母乳喂养。

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