本品主要成份为克唑替尼 

其化学名称为： (R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1 氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满 

化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O 

分子量：450.34 道尔顿 

辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 （NSCLC）患者的治疗。 

克唑替尼胶囊可用于 ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

(1) 250mg；(2) 200mg

患者选择 

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必 须获得经充分验证的检测方法证实的 ALK 阳性或 ROS1 阳性评估结果。 

推荐剂量 

克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg 口服，每日两次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或 患者无法耐受。 

胶囊应整粒吞服。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间 短于 6 小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。 

发生不良反应时的剂量调整 

推荐的减少剂量方法如下： 

•第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次 

•第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次 

•如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。 

发生不良反应时克唑替尼胶囊的剂量减少指南参见表 1 和表 2。 

表 1. 克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性 ^a

应在每月和有临床需求时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现 3 或 4 级异 常或发烧或感染时，应增加监测频度。 

表 2. 克唑替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性

肝损害患者 

克唑替尼主要在肝脏代谢。肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗（见表 2 和 【注意 事项】、【不良反应】、【药代动力学】）。 

根据 NCI 的分类，对于轻度肝损害患者（AST > ULN 且总胆红素≤ ULN，或 AST 为任何值 且总胆红素> ULN 但≤ 1.5 倍 ULN），无需调整克唑替尼起始剂量。对于中度肝损害患者 （AST 为任何值，总胆红素> 1.5 倍 ULN 且≤ 3 倍 ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为 200 mg 每天两次。对于重度肝损害患者（AST 为任何值，总胆红素> 3 倍 ULN），推荐的克唑 替尼起始剂量为 250 mg 每天一次（见【药代动力学】）。 

肾损害患者 

根据群体药代动力学分析，对轻度（肌酐清除率[CLcr]为 60 至 89 ml/分钟）和中度 （[CLcr]为 30 至 59ml/分钟）肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重 肾损伤（[CLcr]小于 30 ml/分钟）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量 为 250 mg，口服，每日一次。（见【药代动力学】项下“特殊人群”）。 

合用 CYP3A 强抑制剂时的剂量调整 

避免合并使用 CYP3A 强抑制剂。若无法避免合并使用 CYP3A 强抑制剂，应减少克唑替尼 胶囊剂量至 250 mg 口服，每天一次（见【药物相互作用】）。停止使用 CYP3A 强抑制剂 后，恢复克唑替尼胶囊剂量至使用 CYP3A 强抑制剂前的水平。

以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行了描述： 

•肝毒性（见【注意事项】） 

•间质性肺病/非感染性肺炎（见【注意事项】） 

•QT 间期延长（见【注意事项】） 

•心动过缓（见【注意事项】） 

•严重视力丧失（见【注意事项】） 

在研究 A8081014（包括从对照组转为治疗组的另外的 109 例患者）、研究 A8081007、ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌研究（n=50）、研究 A8081005（一项 ALK 阳性非小细胞肺癌单臂 试验，n=1063）以及剂量探索研究的一个额外 ALK 阳性非小细胞肺癌扩展组（n=154）中， 1719 例患者每天接受两次 250 mg 克唑替尼，而“注意事项”部分的数据便反映了克唑替尼在 这些患者中的使用经验。 

下述数据主要基于 2 项开放、随机、阳性药物对照试验（研究 A8081007 和 A8081014）中 的 343 例 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者接受的克唑替尼剂量为 250 mg 口 服，每日两次。在一项单臂研究 A8081001 中也对 50 例 ROS1 阳性转移性非小细胞癌患者 使用克唑替尼的安全性进行了评估。在研究 A8081005、A8081007 和 A8081014 中包括了 252 例中国患者。 

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。 

克唑替尼胶囊最常见的不良反应（≥25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转 氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。 

此外，与导致中断给药有关的最常见的不良反应（≥3%，全因果关系频率）为中性粒细胞 减少症（11%）、转氨酶升高（7%）、呕吐（5%）和恶心（4%）。与导致减少剂量有关 的最常见的不良反应（≥3%，全因果关系频率）为转氨酶升高（4%）、中性粒细胞减少症 （3%）。在 302 名(18%)患者中，与永久中断给药有关的全因果关系最常见不良反应(≥1%) 为间质性肺疾病(1%)和转氨酶升高(1%) (N = 1722，1719 + 3 名入组到研究 A8081001 中 ALK 阴性组的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者)。 

另外，还报告了克唑替尼临床研究（N=1722）中的不良反应：贫血^a（15%）（非常常见≥1/10）； 血肌酐升高^b（8%），血碱性磷酸酶升高（7%）、食管炎^c(2%)、血睾酮下降^d(2%)和心力衰竭^e（1%）（常见：≥ 1/100至< 1/10）；胃肠道穿孔^f（<1%），光敏感性（<1%），急性肾功能衰竭 （<1%），肾功能衰竭（<1%）和血肌酸磷酸激酶升高（<1%）* （不常见：≥ 1/1000 至 < 1/100）。 

代表相同的医学概念或条件的事件术语，被分组在一起并报告为单一药物不良反应。在至数据截止日期的 研究中实际报告的、并归为相关药物不良反应的术语在括号中表示，如下所列。 

^a 贫血（贫血，血红蛋白下降，低色素性贫血） 

^* 肌酸磷酸激酶不属于克唑替尼临床试验中的标准实验室检查项目。 

^b 血肌酐升高（血肌酐升高，肌酐肾清除率下降） 

^c 食管炎（食管炎，食管溃疡） 

^d 血睾酮下降（血睾酮下降，性腺机能减退，继发性性腺功能减退症） 

^e 心力衰竭（心衰，充血性心力衰竭，射血分数降低，左心衰，肺水肿）。在临床研究中（n = 1722），19例 （1.1%）接受克唑替尼治疗的患者发生任何级别的心力衰竭，8例（0.5%）患者为3级或4级，3例（0.2%） 患者为致命性结果。 

^f 胃肠道穿孔（胃肠道穿孔，肠穿孔，大肠穿孔） 

既往未接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌-研究 A8081014

表3中的数据来源于在一项随机、多中心、开放、阳性药物对照试验（研究A8081014）中接 受治疗的340例ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者既往未接受过全身性晚期疾病 治疗。克唑替尼胶囊组（n=171）的患者口服克唑替尼胶囊250 mg，每日两次，直到记录到 疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有169例 患者接受了培美曲塞500 mg/m²联合顺铂75 mg/m²(n=91)或卡铂（其剂量经计算可产生5或6 mg×min/mL的浓度-时间曲线下面积[AUC]）(n=78)。如果没有剂量限制性化疗相关毒性，则 化疗通过静脉输注给药，每3周一次，最多6个疗程。6个疗程后，患者仍在参与研究且没有 其他抗癌治疗，肿瘤评估将继续，直到记录到疾病进展为止。 

克唑替尼胶囊组和化疗组的患者的中位治疗持续时间分别为10.9个月和4.1个月。从化疗转为 接受克唑替尼胶囊的患者的中位治疗持续时间为5.2个月。在研究A8081014中接受治疗的340 例患者中，中位年龄为53岁，16%的患者大于65岁。共有62%的患者为女性，46%的患者为 亚洲人。 

34%接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告了严重不良事件。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告 的最常见严重不良事件为呼吸困难(4.1%)和肺栓塞(2.9%)。接受克唑替尼胶囊治疗的患者中 有2.3%出现了致死性不良事件，包括败血性休克、急性呼吸衰竭和糖尿病酮症酸中毒。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，6%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致这些患者减 少剂量的最常见不良反应为恶心（1.8%）和转氨酶升高（1.8%）。 

因不良反应而永久停止克唑替尼胶囊治疗的比例为8%。导致接受克唑替尼胶囊治疗的患者 永久停止治疗的最常见不良反应为转氨酶升高(1.2%)、肝毒性(1.2%)和间质性肺病 (ILD, 1.2%)。 

表 3 和表 4 汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者的常见不良反应和实验室检查异常。 

表 3. 研究 A8081014 中克唑替尼胶囊组报告的发生率高于化疗组（对于所有级别，高≥5%， 或对于 3-4 级，高≥2%）的不良反应^†

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，总体发生率在 1%和 60%之间的其他不良反应包括恶心 (56%)、食欲减退(30%)、疲乏(29%)、神经病变（21%；步态障碍、感觉减退、肌无力、神经 痛、周围神经病变、感觉错乱、外周感觉神经病变、多发性神经病、感觉障碍）、皮疹(11%)、 肾囊肿(5%)、ILD（1%；ILD、肺炎）、晕厥(1%)和血睾酮下降（1%；性腺功能减退）。 

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，发生率<1%的临床相关不良反应包括光敏感性（0.3%）。 

表 4.研究 A8081014 中在≥4%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者中出现的 3 级或 4 级实验室检查结果异常

既往接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌-研究 A8081007 

表 5 中的数据来自一项随机、多中心、阳性药物对照、开放的试验（研究 A8081007）中入 组的 343 例 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼胶囊组（n=172）的患者口服 克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患 者不再获得临床效益为止。化疗组总共有 171 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m²（n=99） 或多西他赛 75 mg/m² （n=72），通过静脉输注给药，每隔 3 周一次，直到记录到疾病进 展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组患者均接受培美曲 塞，除非在一线或维持性治疗中已经接受了培美曲塞。接受克唑替尼胶囊和接受化疗治疗 的患者的中位研究治疗持续时间分别为 7.1 个月和 2.8 个月。 

37%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者和 23%的化疗组患者报告了严重不良反应。接受克唑 替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎（4.1%）、肺栓塞（3.5%）、呼吸 困难（2.3%）和 ILD (2.9%）。有 5%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了致死性不良反 应，包括：急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、 ILD、呼吸衰竭和败血症。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，16%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致克唑替尼 胶囊减量的最常见不良反应有 ALT 升高（8%），包括一些同时伴随 AST 升高、QTc 间期 延长（2.9%）和中性粒细胞减少（2.3%）的患者。 

15%的患者因不良反应而停止克唑替尼胶囊治疗。导致停止克唑替尼胶囊治疗的最常见不良 反应为 ILD（1.7%）、ALT 和 AST 升高（1.2%）、呼吸困难（1.2%）和肺栓塞（1.2%）。 

表 5 和表 6 汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者常见不良反应和实验室检查异常。 

表 5.研究 A8081007 中报告的克唑替尼胶囊组报告的发生率高于化疗组（对于所有级别， 高≥5%，或对于 3-4 级，高≥2%）的不良反应^†

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，总体发生率在 1%和 30%之间的其他不良反应包括食欲 减退（27%）、疲乏（27%）、神经病变（19%；感觉迟钝、步态障碍、感觉减退、肌无 力、神经痛、周围神经病变、感觉错乱、外周感觉神经病变、多发性神经病、皮肤烧灼 感）、皮疹（9%）、ILD（4%；急性呼吸窘迫综合症、ILD、非感染性肺炎）、肾囊肿 （4%）、食管炎（2%）、肝功能衰竭（1%）和血睾酮下降（1%；性腺功能减退）。 接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，发生率<1%的临床相关不良反应包括光敏感性（0.4%）。 

表 6. 研究 A8081007 中≥4%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者中出现的 3 级或 4 级实验室检查结果异常

既往未接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌 – 东亚患者研究 A8081029 

表 7 中的数据来源于在一项随机、多中心、开放、阳性药物对照试验（研究 A8081029）中 接受治疗的 205 例 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者既往未接受过全身性晚期 疾病治疗。克唑替尼胶囊组（n=104）的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记 录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有 101 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m2 联合顺铂 75 mg/m2 (n=91)或卡铂（其剂量经计算可产 生 5 或 6 mg·min/mL 的浓度-时间曲线下面积[AUC]）。化疗通过静脉输注给药，每 3 周一次， 最多 6 个疗程。6 个疗程后，患者仍在参与研究且没有其他抗癌治疗，肿瘤评估将继续，直到记录到疾病进展为止。 

克唑替尼胶囊组和化疗组的患者的中位治疗持续时间分别为 17.3 个月和 4.2 个月。从化疗 转为接受克唑替尼胶囊的患者的中位治疗持续时间为 14.5 个月。在研究 A8081029 中接受 治疗的 205 例患者中，中位年龄为 49 岁，6%的患者大于 65 岁。共有 55%的患者为女性， 89%的患者来自中国大陆。 

分别有 45 例（43.3%）接受克唑替尼胶囊治疗以及 13 例（12.9%）接受化疗组的患者报告了 严重不良事件。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良事件为肺炎（3.8%）和 肺栓塞（2.9%）。接受克唑替尼胶囊治疗的患者中有 1.9%出现了致死性不良事件，包括 1 例ILD。 

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，15.4%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致这些患者 减少剂量的最常见不良反应为转氨酶升高（10.6%），中性粒细胞减少症（1.9%），心电图 QT 延长（1.0%），低钙血症（1.0%），白细胞减少症（1.0%）和血小板减少症（1.0%）。 

因不良反应而永久停止克唑替尼胶囊治疗的比例为 26.9%。导致接受克唑替尼胶囊治疗的患 者永久停止治疗的最常见不良反应为死亡（1.9%）、间质性肺病（1.9%）、胸膜积液(1.9%)和 肺栓塞(1.9%)。 

表 7 和表 8 汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者的常见不良反应和实验室检查异常。 

表 7. 研究 A8081029 中报告的克唑替尼胶囊组报告的发生率高于化疗组（对于所有级别， 高≥5%，或对于 3-4 级，高≥2%）的不良反应^†

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，总体发生率在 1%和 50%之间的其他不良反应包括中性 粒细胞减少症（47.1%）、白细胞减少症（45.2%）、食欲减退（26.0%）、皮疹(11.5%)、 疲乏（8.7%）、血碱性磷酸酶升高（7.7%）、血肌酐升高（7.7%）、肾囊肿（4.8%）、消 化不良（3.8%）、心电图 QT 延长（3.8%）、间质性肺病（2.9%）和晕厥（1.0%）。 

表 8. 研究 A8081029 中≥4%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者中出现的 3 级或 4 级实验室检查结果异常

ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 - 研究 A8081001 

研究 A8081001 中，在 50 例 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌患者中评估了克唑替尼的安全 性，总体上与克唑替尼在 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者（n=1669）中的安全性一 致。研究 A8081001 中 92%的患者出现视觉异常，其中 90%为 1 级，2%为 2 级。克唑替尼 的中位治疗持续时间为 34.4 个月。 

ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌 - 研究 A8081063 

对研究 A8081063 中 127 例 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的评估，克唑替尼的安全性特征与 之前报告的参与研究 A8081001 的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者中克唑替尼的安全性特征相 似。大部分 AE 的严重程度为 1 或 2 级。最常见的（≥30% 患者）治疗相关 AE 为转氨酶 升高（52.8%）、视觉异常（46.5%）、恶心（40.9%）、腹泻（37.0%）和呕吐 （32.3%）。中位治疗持续时间为 7.9 个月（范围：0.14 - 21.9 个月），到数据截止时， 80 例（63%）患者仍在积极接受克唑替尼治疗。 

特定不良反应描述 

视觉异常 

1719 名患者中有 63%出现了视觉异常，最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃 体飞蚊症。大多数（95%）患者都为 1 级视觉不良反应。分别有 0.8%和 0.2%的患者出现 3 级和 4 级视觉损害。7 例 (0.4%) 患者暂时中断治疗，2 例 (0.1%) 患者因视觉异常减少剂 量。接受克唑替尼治疗的患者均未因视觉异常永久停止治疗。 

根据视觉症状评估问卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究 A8081007 和 A8081014 中接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的视觉障碍发生率高于化疗组 患者。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。研究 A8081007 和 A8081014 中的大多数 克唑替尼胶囊组患者（>50%）报告了视觉障碍；根据 VSAQ-ALK 问卷获得的结果，这些视 觉障碍的发生率为每周 4-7 天，最长持续 1 分钟，对日常生活有轻微影响或没有影响（评分 为 0-3 分，VSAQ-ALK 最高分为 10 分）。

一项眼科亚组研究在特定时间点使用特定的眼科评估，共 54 例 NSCLC 患者接受了评估， 这些患者接受克唑替尼 250 mg，每日两次。38 例（70.4%）患者在治疗期间出现视觉异常 （系统器官分类）的全因果关系不良事件，其中 30 例进行了眼科检查。在这 30 例患者中， 报告了 14 例（36.8%）任何类型的眼科异常，16 例（42.1%）则无眼科发现。最常见的异常 涉及裂隙灯检查（21.1%），眼底检查（15.8%）和视敏度检查（13.2%）发现的异常。许多 患者有预先存在的眼部异常及身体伴发状况可能导致眼部异常的发生，但并不能确定与克唑 替尼结论性的因果关系。未发现有关眼房水细胞计数和眼前房房水闪光评估的异常。也未出 现与最佳矫正视力、玻璃体、视网膜或视神经的变化有关的克唑替尼相关的视觉障碍。 

患者若出现新发的 4 级视力丧失，应停止克唑替尼治疗，并进行适当的眼科检查。如果视觉异常持续出现或加剧，建议进行眼科检查（见【用法用量】和【注意事项】）。 

神经病变 

在 1719 例患者中，有 25%出现了神经病变，最常见的实际上为感觉神经病变。大多数事 件（95%）的严重程度为 1 级或 2 级。 

另外还报告，味觉障碍也是这些研究报告的很常见的不良事件，严重程度主要为 1 级。 

肾囊肿 

1719 例患者中有 3.0%出现肾囊肿。接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现的大部分肾囊肿为复 杂性肾囊肿。观察到局部囊性侵及肾脏，在某些病例中影像特征表明脓肿形成。但是，在临 床试验中微生物检测均未确认肾脓肿。 

此外，还报告对于出现肾囊肿的患者，应考虑通过影像学检查和尿液分析进行定期监测。 

肾毒性 

在 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者服用克唑替尼的临床试验中，估计的肾小球滤过率 （eGFR）在两周从 96.42 mL/min/ 1.73 m²（N =1681）的基线中位数降低到 80.23 mL/min/ 1.73 m²（N =1499）。从治疗的 12 到 104 周， eGFR 中位数无临床意义的变化。服用克唑 替尼最后剂量四周后，eGFR 中位数略有增加（83.02 mL/min/1.73 m²）。总体而言，76%的 患者 eGFR 下降到<90 mL/min/ 1.73 m²，38%的患者下降到<60 mL/min/ 1.73 m²，3.6%的患 者下降至<30 mL/min/1.73m²。 

肝毒性 

在克唑替尼研究中，ALK 阳性或 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者中 1 级或 2 级转氨酶升高的 中位发生时间为 23 天。3 级或 4 级转氨酶升高的中位发生时间为 43 天。 

3 级和 4 级转氨酶升高通常在中断给药后可以恢复。在克唑替尼研究中，ALK 阳性或 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者 (N=1722) 中有 76 例 (4%) 因转氨酶升高减少剂量。17 例 (1%) 患者需永久停用本品治疗。 

应根据【用法用量】和【注意事项】的建议对患者进行肝毒性监测和管理。

胃肠道影响 

恶心 (57%)、腹泻 (54%)、呕吐 (51%) 和便秘 (43%) 是最常报告的全因果关系胃肠道事件 （n=1722）。大多数事件的严重程度为轻度到中度。恶心和呕吐的中位发生时间为 3 天，且 事件在治疗 3 周后发生频率下降。支持性治疗应包括使用止吐药。腹泻和便秘的中位发生时 间分别为 13 和 17 天。腹泻和便秘的支持性治疗应分别包括使用常用止泻药和通便药。 

在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在克唑替尼胶囊上市后使用过程 中，有胃肠道穿孔致命性病例的报告（见【注意事项】）。 

QT 间期延长 

1722 例患者中有 27 例 (1.6%) 报告了全因果关系 3 级或 4 级心电图 QT 间期延长（见 【注意事项】和【药代动力学】）。 

在使用盲法手动测量 ECG 的单臂 ECG 亚组研究（见【药代动力学】）中，11 例（21%） 患者 QTcF 较基线值增加≥30 ms 且<60 ms，1 例（2%）患者 QTcF 较基线值增加≥60 ms。 未发现患者最大 QTcF ≥480 ms。集中趋势分析表明，QTcF 较基线值最大平均变化为 12.3ms（95% CI 5.1-19.5 ms，从方差分析[ANOVA]计算的最小二乘平均值[LS]），发生在第 2 疗程第 1 天用药后 6 小时。在所有第 2 疗程第 1 天时间点，QTcF 较基线值的 LS 平均变化 的所有 90% CI 上限<20 ms。 

QT 间期延长可导致心律失常，是导致猝死的一个风险因素。QT 间期延长的临床表现主要 为心动过缓、头晕和晕厥。电解质紊乱、脱水和心动过缓可进一步增加 QTc 间期延长的风 险，因此，建议具有胃肠道毒性的患者定期监测 ECG 和电解质水平（见【注意事项】）。 

心动过缓 

如要合并使用可引起心动过缓的药物，应进行仔细评估。出现症状性心动过缓的患者应按 照“剂量调整”及“注意事项”章节中的建议进行管理（见【用法用量】和【注意事项】）。 

中性粒细胞减少症和白细胞减少症 

在参与研究的 ALK 阳性或 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌患者 (N=1722) 中，212 例 (12%) 接受克唑替尼治疗的患者出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少症。各级中性粒细胞减少 症的中位发生时间为 89 天。分别有 3% 和 <1% 的患者因中性粒细胞减少症而减少剂量 和永久停用本品治疗。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于 0.5%。 

在参与研究的 ALK 阳性或 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌患者 (N=1722) 中，48 例 (3%) 接受克唑替尼治疗的患者出现 3 级或 4 级白细胞减少症。各级白细胞减少症的中位发生时 间为 85 天。 

<0.5% 的患者因白细胞减少症而减少剂量，没有患者因白细胞减少症而永久停用本品治 疗。 

在 ALK 阳性或 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌患者中进行的临床研究中，患者发生白细胞 和中性粒细胞 3 级或 4 级减少的频率分别为 4% 和 13%。 

应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现 3 级或 4 级异常或出现发热或感染，应更加频繁地重复检查。对于出现血液学实验室检查异常的患者，请参见【用法用量】。 

上市后经验 

在克唑替尼胶囊批准上市后的使用过程中还发现了以下其他不良反应。由于这种不良反应 是由用药患者主动上报，因此无法准确估计该不良反应发生频率或者该不良反应是否与药 物相关。 

检查：血肌酸磷酸激酶升高（CPK）

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分（见【成分】-辅料名称）过敏的患者。

孕妇 

风险总结 

基于动物研究结果和克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害（见 【药理毒理】）。目前尚无妊娠期间使用克唑替尼的数据。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在 器官形成期间口服克唑替尼（暴露量与人类最大推荐剂量时预计的暴露量相近）后导致了胚 胎毒性和胎仔毒性[见数据]。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。 

在美国普通人群中，临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为 2-4%和 15-20%。 

数据 

动物数据 

对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当 大鼠用药为≥50 mg/kg/天时（根据曲线下面积，大约为推荐人体临床用药剂量的 0.6 倍）， 出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达 200 mg/kg/天（根据曲线下面积，大约为推荐人体 临床剂量时的 2.7 倍）或家兔用药剂量达 60 mg/kg/天（曲线下面积约为推荐人体临床剂量 时的 1.6 倍）时，胚胎的体重有所降低，但未出现致畸作用。 

哺乳 

风险总结 

尚无关于母乳中是否存在克唑替尼或其代谢物、对母乳喂养儿童或乳汁生成的影响的信息。 由于母乳喂养儿童可能会出现不良反应，因此建议女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次 给药后 45 天内不要进行母乳喂养。 

具有生育能力的女性和男性 

妊娠试验 

对于具有生育能力的女性，在开始使用克唑替尼胶囊之前确认其妊娠状态（见【药代动力学】）。

避孕 

女性 

妊娠妇女服用克唑替尼可能会给胎儿带来伤害。 

应告知具有生育能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少 45 天内使用有 效的避孕措施。 

男性 

由于具有潜在的遗传毒性，因此应告知有女性伴侣（具有生育能力）的男性在接受克唑替尼 治疗期间及最后一次给药后至少 90 天内使用避孕套（见【药理毒理】）。 

不育 

根据动物生殖器官研究结果，克唑替尼可能会导致具有生殖能力的女性和男性出现生育能力减退。目前尚不清楚对生育能力的影响是否可逆（见【药理毒理】）。

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。 

幼年动物毒性数据 

研究发现，给予幼鼠克唑替尼 150 mg/kg/天，每日一次，连续 28 天后（根据曲线下面积， 大约为 5.4 倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他 潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

在参与克唑替尼胶囊临床研究的所有 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者（n=1669）中，16% 为 65 岁或 65 岁以上，3.8%为 75 岁或 75 岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有 效性方面存在总体差异。 

克唑替尼胶囊在 ROS1 阳性转移性非小细胞癌患者中的临床研究未入组足够数量的年满 65 岁的患者，因此不能确定老年患者对本药的反应是否与年轻患者不同。

36 个月