本品主要成份为多西他赛。

化学名称：[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR,βS),11α,12α,12aα,12bα)]-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1 H-环癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯。

化学结构式：

分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄

分子量：807.88

辅料：聚山梨酯80、无水乙醇、枸橼酸和氮气。

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乳腺癌：

1、适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗；

2、多西他赛联合曲妥珠单抗用于HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性乳腺癌症的化疗；

3、多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。

非小细胞肺癌：

适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。

前列腺癌：

多西他赛联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。

胃癌 ：

多西他赛联合顺铂和5-氟尿嘧啶(TCF方案)用于治疗既往未接受过化疗的晚期胃腺癌，包括胃食管结合部腺癌。

多西他赛只能用于静脉滴注。

推荐剂量:  

一般性

多西他赛的推荐剂量为每3周75mg/m²，滴注1小时。为减轻体液潴留的发生和严重性，减轻过敏反应的严重性，除有禁忌外，所有患者在接受多西他赛治疗前均必须预服药物，此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注1天前服用，每日16mg(例如: 每日2 次，每次8mg)，持续3天。只有医生才能修改治疗方案。多西他赛不能用于中性粒细胞数目低于1500/mm³ 的病人。多西他赛治疗期间，如果病人发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续1周以上低于500/mm³；重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应酌情递减。

治疗前列腺癌时，同时给予强的松或强的松龙，推荐化疗前用药剂量及方案为: 患者在接受多西他赛治疗前12小时，3小时及1小时，口服地塞米松8mg(见[注意事项])。

预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)以减轻药物血液毒性发生的风险。

乳腺癌

在可以手术的淋巴结阳性的乳腺癌辅助化疗中，推荐剂量为：给予阿霉素 50mg/m²及环磷酰胺500mg/m²，1小时后，给予多西他赛75mg/m²，每3周1 次，进行6个周期(见治疗中调整剂量)。

治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者时，多西他赛单一用药的推荐剂量为100 mg/m²。一线用药时，多西他赛75mg/m²联合阿霉素50mg/m²(见安全处置建议)。

与曲妥珠单抗联合用药时，多西他赛推荐剂量为：100mg/m²，每3周1次，曲妥珠单抗每周1次。在一项关键临床研究中，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第1次用药后1天。如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药。曲妥珠单抗的用法及用量见其产品说明书。

非小细胞肺癌

治疗非小细胞肺癌时，对于既往未经治疗的患者推荐剂量为多西他赛75mg/m²，并立即给予顺铂75mg/m² 静脉输注30-60分钟。对于前期铂类治疗失败的患者，多西他赛推荐剂量为单一用药75mg/m²。

前列腺癌

推荐剂量为多西他赛75mg/m²，每3周一疗程，连续口服强的松或强的松龙每日 2次，每次5mg。

胃癌

推荐剂量为多西他赛60mg/m²输注1小时，随后给予顺铂60mg/m² 输注1-3小时(均仅在用药第1天)，在顺铂输注结束时开始输注5-氟尿嘧啶每天剂量600mg/m²持续24小时静脉输注，连续5天。治疗每三周重复一次。顺铂治疗前患者必须接受止吐药治疗并适度水化。发生发热性中性粒细胞减少症或伴中性粒细胞减少症的感染或中性粒细胞减少症持续7天以上(参见治疗中调整剂量部分)时，在第二个周期和/或随后的周期推荐使用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。患者需口服地塞米松作为预防用药，避免过敏反应的发生，降低和/或延迟皮肤毒性和多西他赛相关的液体潴留的发生。按以下规定时间服用：

地塞米松8mg口服，共6次。

1.化疗前夜

2.化疗当天清晨睡醒后即刻

3.输注多西他赛前1小时

4.化疗当晚

5.化疗后一天的早晨

6.化疗后一天的晚上

治疗中调整剂量：

一般性：

多西他赛应用于中性粒细胞计数≥1500/mm³的患者。

多西他赛治疗期间，如果患者发生发热性中性粒细胞减少，且中性粒细胞数目＜ 500/mm³持续1周以上，出现重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应由100mg/m²减至75mg/m²，及/或由75mg/m²减至60mg/m²。若患者在60mg/m²剂量时仍然出现以上症状，应停止治疗。

乳腺癌辅助化疗

在关键的临床研究中，接受乳腺癌辅助化疗的患者，出现并发性中性粒细胞减少(包括中性粒细胞减少发生时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染)，在所有以后的用药周期中，推荐预防使用G-CSF(如：第4天至第11天)。若患者持续出现以上反应，应坚持使用G-CSF，并将多西他赛剂量减少至60mg/m²。

然而，临床实践中中性粒细胞减少可能较早出现。因此应权衡患者中性粒细胞减少的危险及当前使用的推荐剂量而使用G-CSF。如果未使用G-CSF，多西他赛剂量应由75减至60mg/m²，发生3级或4级口腔炎的患者应将剂量减至60mg/m²。

与曲妥珠单抗联合用药时，对于曲妥珠单抗剂量调整，见其产品说明书。

联合顺铂治疗

对于起始剂量为多西他赛75mg/m²联合顺铂的患者，且前期疗程中曾出现血小板最低值＜25000/mm³，或曾出现发热性中性粒细胞减少，或曾出现严重的非血液学毒性，下一疗程的多西他赛剂量应减为65mg/m²。顺铂剂量调整，见其产品说明书。

联合顺铂与5-氟尿嘧啶治疗

对于起始剂量为多西他赛60mg/m²联合顺铂与5-氟尿嘧啶治疗(5-FU)的晚期或复发性胃癌患者，在治疗中发生严重的血液学毒性和/或非血液学毒性时可调整剂量。使用NCI-CTC3.0标准对毒性反应进行分级。 

一些毒性反应(如腹泻)可促使联合用药中一种以上的药物减量。

如果患者发生了某种毒性反应，而建议的处理方案出现矛盾时，应采用推荐的最保守的剂量调整(适合最严重毒性的剂量减少)。注意：因毒性反应降低的剂量不必再次增量。毒性反应发生时可进行两次连续药物减量；如果两次减量和/或最长达 2周的延迟给药仍不能缓解这种毒性反应，应终止治疗。

血液学毒性：

若使用G-CSF后仍有发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染的情况发生，多西他赛的剂量应降低 20%。若再次出现并发性中性粒细胞减少，多西他赛剂量应再次降低20%。如果血小板减少至＜50 × 10⁹/L，多西他赛应减量20%。当中性粒细胞计数恢复至≥1.5×10⁹/L并且血小板计数恢复至≥75×10⁹/L 的患者，方可进行下一疗程的治疗，并按照上个周期中出现的最严重的不良事件进行剂量调整。

胃肠道毒性：

皮肤反应：疗程中出现3级皮肤反应时，应延迟给药至≤1级，同时多西他赛减量 20%后再次治疗。

指甲改变：不进行剂量调整

特殊人群：

肝功能有损害的患者：根据100mg/m² 多西他赛单药治疗的药代动力学数据，ALT和或AST超过正常值上限1.5倍，同时碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍的患者，多西他赛的推荐剂量为75mg/m²(见【注意事项】及【药代动力学】）。对于血清胆红素超过正常值上限和/或ALT及AST超过正常值上限3.5倍并伴有碱性磷酸酶超过正常值上限6倍的患者，除非有严格的使用指征，否则不应使用，也无减量使用建议。

多西他赛联合顺铂与5-氟尿嘧啶治疗胃癌，在关键的临床研究中，不包括ALT和/或AST>1.5×ULN同时碱性磷酸酶>2.5×ULN，和胆红素>ULN的患者。对于此类患者除非有严格的使用指证，否则不应使用，也无减量使用建议。在其它适应症中也无肝功能有损害的患者多西他赛联合治疗的数据。

从以下单药治疗及联合用药的患者中，收集了与多西他赛很可能或可能相关的不良反应：

●1312例患者接受100mg/m²以及121例患者接受75mg/m²多西他赛单药治疗。

●258例患者接受75mg/m² 多西他赛联合阿霉素50mg/m²治疗。

●406例患者接受75mg/m² 多西他赛联合顺铂75mg/m²治疗。

●92例患者接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗。

●332例患者接受多西他赛联合强的松或强的松龙治疗。

●1276例患者(744例在TAX316 试验，532例在GEICAM9805试验)接受多西他赛与阿霉素及环磷酰胺联合治疗。

300例胃癌患者(221例为Ⅲ期临床试验受试者，79例为Ⅱ期临床试验受试者)接受多西他赛联合顺铂与5-FU治疗。

主要根据NCI通用毒性标准(3级=G3，3-4级=G3/4；4级=G4)及COSTART术语和 MedDRA术语描述反应类型及严重程度。部分表格中“重度”系沿用较早完成的临床研究原始资料中的描述，是根据研究者的主观判定，其定义为3级和/或3-4级的不良事件。频度定义为：非常常见( ≥1/10)，常见( ≥1/100，＜1/10)；不常见( ≥1/1000，＜1/100)；罕见( ≥1/10000，＜1/1000)；非常罕见(＜1/10000)。

在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反应。

多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少[可逆转且不蓄积(见《用法用量》及《注意事项》)；减少至最低点的中位时间为7天，发生重度中性粒细胞减少(＜500/mm³)的中位持续时间为7天]，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。

在联合曲妥珠单抗治疗中，列出报告发生率≥10%的不良事件(所有级别)。在曲妥珠单抗联合组对比多西他赛单药组，SAE发生率(40%比31%)及4级AE(34%比 23%)的发生率增高。

多西他赛常见不良反应如下：

免疫系统疾病

过敏反应大多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是：面部潮红，伴或不伴有瘙痒的皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难及发热或寒战。重度反应包括，低血压和/或支气管痉挛或全身皮疹/红斑，停止输注并进行对症治疗后即可恢复(见《注意事项》)。

各类神经系统疾病

当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量(见《用法用量》及《注意事项》)。轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为无力。

皮肤及皮下组织类疾病

观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足(包括严重的手-足综合征)，或发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有瘙痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导(见《用法用量》及《注意事项》)。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。

全身性疾病及给药部位各种反应

注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。

体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加3kg或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的(见《注意事项》)。

多西他赛100mg/m²单药：

血液及淋巴系统疾病

罕见：出血事件合并G3/4血小板减少症。

各类神经系统疾病

数据表明多西他赛100mg/m²单药治疗后，35.3%具有神经毒反应患者是可逆转的。在3个月之内自行恢复。

皮肤及皮下组织类疾病

非常罕见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73%皮肤反应在21天之内逆转。

全身性疾病及给药部位各种反应

至治疗中断的中位累积剂量为超过1,000mg/m²，至体液潴留恢复的中位时间为 16.4周(范围 0-42周)。发生中度及重度体液潴留的起始时间，预防用药患者(中位累积剂量：818.9mg/m²)比未预防用药患者(中位累积剂量：489.7mg/m²)延迟；然而，有报导在某些患者中，在治疗早期发生体液潴留。

多西他赛75mg/m²单药：

多西他赛75mg/m²联合阿霉素：

多西他赛75mg/m²联合顺铂：

多西他赛100mg/m²联合曲妥珠单抗：

血液及淋巴系统疾病

非常常见：在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加(用NCI-CTC标准，G3/4中性粒细胞减少，32%比22%)。需要注意的是该反应可能被低估，因为单用多西他赛100mg/m²时的最低全血计数的检验结果显示，97%患者发生中性粒细胞减少症，其中76%为4级。与多西他赛单药相比，发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性脓毒症的发生率高于多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者(23%比17%)。

心脏器官疾病

在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组中报告有2.2%的患者发生症状性心力衰竭，而多西他赛单药组为0%。在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组，64%前期接受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为55%。

多西他赛75mg/m²联合强的松或强的松龙：

以下相关数据来源于中国前列腺癌注册研究，该结果与上表类似，未发现新的不良反应。

多西他赛75mg/m²联合阿霉素及环磷酰胺在淋巴结阳性(TAX-316)和淋巴结阴性(GEICAM9805)的乳腺癌患者的整合数据不良反应列表：

各类神经系统疾病

在淋巴结阳性乳腺癌研究中(TAX316)在化疗结束时在有外周感觉神经病变的84例患者中10例患者随访期间观察到外周感觉神经病变仍在持续。

心脏器官疾病

在TAX316研究中，26例(3.5%)TAC组患者和17例(2.3%)FAC 患者，发生了充血性心力衰竭。除了每个治疗组的一例患者，所有以上患者均在治疗期30天后诊断为充血性心力衰竭。2例TAC组患者和4例FAC组患者均死于心力衰竭。

在GEICAM 9805研究中，3例(0.6%)TAC组患者和3例(0.6%)FAC组患者在随访期，发生了充血性心力衰竭。1例TAC组患者死于扩张型心肌病

皮肤和皮下组织类疾病

在TAX316研究中，有687例TAC组患者和645例FAC组患者，在化疗结束后的随访期间报道有脱发现象。

随访期末，有29例TAC组患者(3.9%)和16例FAC组患者(2.2%)观察到持续脱发现象。

在GEICAM9805研究中，有49例(9.2%)TAC组患者和35例(6.7%)FAC组患者，在化疗结束后的随访期间报道仍有脱发现象。随访期末，有3例(0.6%)TAC组患者和 1例(0.2%)FAC组患者观察到持续脱发现象。

生殖系统及乳腺疾病

在TAX316研究中，在化疗结束时在有闭经的202例患者中121例患者随访期间观察到闭经正在持续。

在GEICAM9805研究中，在中位随访10年5个月时，有18例(3.4%)TAC组患者和 5例(1.0%)FAC组患者观察到持续闭经现象。

全身性疾病及给药部位各种反应

在TAX316研究中，在化疗结束时，在有外周水肿的119例TAC组患者中19例患者随访期间观察到外周水肿仍在持续，23例FAC组患者中4例患者随访期观察到外周水肿仍在持续。

在GEICAM9805研究中，在化疗结束时，在有淋巴水肿的5例TAC组患者中4例患者和随访期间观察到淋巴水肿仍在持续，2例FAC组患者中1例患者随访期间观察到淋巴水肿仍在持续。

急性白血病/骨髓增生异常综合征

在TAX316研究为期十年的随访中，744例TAC组患者中的4例，736例FAC组患者中的1例，被报道患急性白血病。744例TAC组患者中的2例，736例FAC组患者中的1例，被报道患骨髓增生异常综合征。

在GEICAM9805研究为期十年的随访中，在532例TAC组患者中的1例患者(0.2%)出现急性白血病，FAC组患者中没有报告病例。两个治疗中组均没有患者诊断为骨髓增生异常综合征。

中性粒细胞减少并发症

下面的表格中显示，4级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和中性白细胞减少性感染的发病率在GEICAM9805研究TAC组接受G-CSF一级预防的患者中降低。

TAC组患者接受或未接受G-CSF 一级预防的中性粒细胞减少的并发症发生情况 GEICAM9805)。

多西他赛75mg/m²联合顺铂及5-氟尿嘧啶治疗胃腺癌(根据V325研究)不良反应列表：

血液及淋巴系统异常

发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的发生率分别为17.2%和 13.5%，且与是否使用G-CSF无关。19.3%的患者(10.7% 周期)使用G-CSF作为二级预防用药。当患者预防使用G-CSF时，发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的发生率分别为12.1%和3.4%，而不使用G-CSF时，发生率分别为 15.6%和12.9%。

多西他赛60mg/m²联合顺铂及5-氟尿嘧啶治疗晚期胃腺癌(根据中国 DOCET-L-02195 研究)不良反应列表：

上市后经验

良性及恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)

当与其它化疗药物和/或放疗联合应用时，非常罕见与多西他赛相关的急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征。

血液及淋巴系统疾病

骨髓抑制及其他血液学不良反应有所报导。可见报导弥散性血管内凝血(DIC)常伴有脓毒症或多器官衰竭。

免疫系统疾病

罕见有报道过敏性休克病例，非常罕见在已经接受了化疗前用药处理的患者中导致致命的结果。

各类神经系统疾病

多西他赛治疗后罕见惊厥或暂时性意识丧失病例。输注药物时有时出现此反应。

眼器官异常

罕见报导一过性的视觉障碍(闪烁，闪光，盲点)，特别在药物静脉输注时，并伴有过敏反应。停止输注后可逆转。特别是在同时接受其它抗癌药物的患者中，罕见报导伴或不伴有结膜炎的流泪，非常罕见报导由于泪管阻塞导致的多泪。

同其他紫杉烷类药物一样，多西他赛治疗后可见报导囊样斑点水肿。

耳及迷路类疾病

罕见报道耳毒性、听力损伤和/或听觉丧失，包括其他耳毒性药物造成的病例。

心脏器官疾病

罕见心肌梗塞报导。

血管及淋巴管类疾病

罕见报导静脉栓塞事件。

呼吸系统、胸及纵隔疾病

罕见报导急性呼吸窘迫综合征，间质性肺炎，间质性肺疾病，肺纤维化及呼吸衰竭。罕见报导合并放射性化疗患者出现放射性肺炎。

胃肠系统疾病

罕见胃肠道事件如胃肠道穿孔，缺血性肠炎，结肠炎及中性粒细胞减少性小肠结肠炎。罕见肠阻塞及肠梗阻报导。 

肝胆系统异常

非常罕见肝炎报导，有时对先前存在肝脏疾患的患者是致命的。

皮肤及皮下组织类疾病

非常罕见报导多西他赛伴随的皮肤红斑狼疮和大疱状皮疹如多形性红斑或 Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症和硬皮病样的改变。有些病例中伴随因素可能导致此类事件发展。在某些情况下，其他联合因素例如：伴随感染，伴随用药和潜在疾病可能也作用于这些异常的发展过程。

全身性疾病及给药部位各种反应

罕见报导放射治疗回忆反应

体液潴留不伴有急性少尿或低血压。罕见报导脱水及肺水肿发生。

肾脏和泌尿系统不良反应

肾功能不全和肾衰可见报导，发生这些不良反应的病例大多为同时接受了其他肾脏毒性药物。

代谢及营养类疾病

低钠血症可见报导，并常伴有脱水，呕吐和肺炎。

对本活性物质或任何一种辅料过敏。

多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数＜1500/mm³的患者。

多西他赛不允许用于妊娠妇女。

由于没有相关数据，多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者(见《注意事项》及《用法用量》)。

当其他药物与多西他赛联合用药时，应遵循其他药物的禁忌。

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