活性成份：曲妥珠单抗 

曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，是由悬浮培养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞CHO）生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是用亲合色谱法和离子交换法。

辅料：组氨酸，盐酸组氨酸，海藻糖，聚山梨酯20。 

转移性乳腺癌：

 本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

早期乳腺癌：

 本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌：

● 接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。 

● 多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。

● 与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。

● 与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直 径>2 cm 的乳腺癌。 

转移性胃癌： 

本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者，HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

150mg/瓶

请按“输液准备”的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。 

请勿静推或静脉快速注射。

在本品治疗前，应进行HER2检测。

使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。

本品应通过静脉输注给药。

早期和转移性乳腺癌 

每周给药方案 

初始负荷剂量：建议本品的初始负荷剂量为4 mg/kg。静脉输注90分钟以上。 

维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为30分钟。

3周给药方案 

初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg 每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。 

转移性胃癌 

建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。

疗程

● 转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。

● 乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发或不可耐受的毒性（视何者为先）。不建议EBC延长治疗超过1年。 

● 转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展或不可耐受的毒性。

剂量调整 

输注反应 

● 对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率。

● 对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注。

● 对发生重度和危及生命的输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。 

心脏毒性 

曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF： 

● LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%。 

● LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。

● 4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%， 可恢复使用曲妥珠单抗。

● LVEF持续下降（>8 周），或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。 

减量 

临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导，在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症。

漏用

如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2 mg/kg；每三周一次的给药方案：6 mg/kg），不需等待至下一治疗周期。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗。 

如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应尽快重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4 mg/kg；每三周一次的给药方案：8 mg/kg），输注时间约为90分钟以上。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg）。

输液准备 

配制过程中，应当仔细处理曲妥珠单抗。避免产生过多的泡沫，不要摇晃配好的曲妥珠单抗溶液，以免影响从药瓶中吸取的曲妥珠单抗的剂量。 

溶液配制 

本品不包含防腐剂，应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由灭菌注射用水（未提供）稀释。配制好的曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml，pH值约为6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。如果在无菌条件下操作，配制好的溶液可在2~8℃条件下保存48小时，不得冷冻。

用无菌注射器将7.2mL灭菌注射用水在装有曲妥珠单抗冻干粉的西林瓶中缓慢注入，直接注射在冻干药饼中。 

轻轻旋动药瓶以帮助复溶。不得震摇！

配制好的溶液可能会有少量泡沫，将西林瓶静止大约5分钟。

配制溶液的稀释 

根据曲妥珠单抗初始负荷剂量4 mg/kg或之后每1周2mg/kg维持剂量计算所需溶液的体积：

所需溶液的体积= 体重（Kg）×剂量（4 mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量） 

                                     21（mg/ml，配制好溶液的浓度）

根据曲妥珠单抗初始负荷剂量8 mg/kg 或之后每3周 6 mg/kg 维持剂量计算所需溶液的体积：

所需溶液的体积= 体重（Kg）×剂量（8 mg/Kg负荷量或6 mg/Kg维持量） 

                                      21（mg/ml，配制好溶液的浓度）

用无菌注射器和针头将所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250 ml 0.9%氯化钠输液袋中，不可使用5%的葡萄糖液（见配伍禁忌）。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好应立即使用。如果溶液的配制和稀释均是在无菌条件下完成的，可将稀释后的溶液在2~8℃冷藏保存24小时，和在不超过27℃的室温条件下保存24小时。 

配伍禁忌 

使用聚丙烯袋未观察到本品失效。

不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。 

本品不可与其它药混合或稀释。 

未使用的药品/过期药品的处理

 应最大程度地减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统，应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。应根据当地的要求处理未使用/过期药品。

 应严格遵守以下几个有关使用和处置注射器和其他医用利器的要求： 

● 注射器和针头不能重复使用。 

● 用过的针头和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器）。

以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论：

● 心功能不全（见【注意事项】） 

● 输注反应（见【注意事项】）

● 胚胎毒性 

● 化疗引起的中性粒细胞减少症加重（见【注意事项】）

● 肺部反应（见【注意事项】） 

曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌及用于转移性乳腺癌治疗中最常见的不良反应是： 发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、重度的输注反应和肺部反应。

曲妥珠单抗用于转移性胃癌治疗中，最常见的不良反应（≥10%），即与化疗组相比曲妥珠单抗组增加≥5%的不良反应是：中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。 

临床试验中的不良反应 

表1总结了在关键临床试验中曲妥珠单抗单用或与其他化疗药物联用所报告的不良反应。所有术语都基于关键临床试验中的最高发生率。由于曲妥珠单抗常与其他化疗和放疗联合使用，因此很难确定不良事件与特定药物/放疗的因果关系。 

每种药物不良反应的相应频率类别基于以下惯例：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1,000至<1/100）、罕见（≥1/10,000至<1/1,000）、十分罕见（<1/10,000）、未知（无法从现有数据估测）。在每种发生率分类内，不良反应按发生率由高到低的顺序列出。

表1 在临床试验中接受赫赛汀治疗的患者中发生的药物不良反应总结 

心功能不全 

充血性心力衰竭（NYHA分级II－IV）是曲妥珠单抗常见不良反应，会导致致命结果。接受曲妥珠单抗治疗患者中，观察到心功能不全的体征和症状，如呼吸困难、端坐呼吸、咳嗽增加、肺水肿、S3奔马律或心室射血分数减少（参见【注意事项】）。 

转移性乳腺癌

在关键性转移性试验中，根据以往心功能不全定义的标准，与紫杉醇单药治疗组（1%-4%）相比，曲妥珠单抗+紫杉醇组中患者的发病率为9%-12%，在曲妥珠单抗单药治疗组中，发病率为6%-9%。曲妥珠单抗+蒽环类抗生素/环磷酰胺治疗组（27%）中患者出现心功能不全的比率最高，并显著高于蒽环类抗生素/环磷酰胺治疗组（7%-10%）。在对心功能前瞻性监测的后续试验中，与多西他赛单药治疗组（0%）相比，曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中患者出现有症状的心力衰竭的发病率为2.2%。这些试验中，出现心功能不全的大部分患者（79%）接受充血性心力衰竭标准治疗后均有所改善。 

早期乳腺癌（辅助治疗）

 乳腺癌辅助治疗临床试验中，连续监测心功能（LVEF）。在 BO16348试验中，中位随访时间为12.6个月（观察组12.4个月，曲妥珠单抗治疗1年组12.6个月）；在NSABP B31和NCCTG N9831试验中，中位随访时间AC-T组为7.9年，AC-TH组为8.3年。在NSABP B31和NCCTG N9831中，所有经随机分组且有AC 后左心室射血分数评估的患者中，6%的患者在AC方案化疗后因出现心功能不全（AC方案化疗结束时LVEF<LLN或相对基线值降低≥16%）而没有开始曲妥珠单抗治疗。在NSABP B31和NCCTG N9831中，曲妥珠单抗治疗开始后，曲妥珠单抗+紫杉醇组的新发的剂量限制性心功能不全发生率高于紫杉醇单药组，在BO16348试验中，曲妥珠单抗单药治疗一年时新发的剂量限制性心功能不全发生率高于安慰剂组（见表2，图 1、图 2）。AC-TH组与在中位2.0年随访时进行的分析相比，采用左心室射血分数测量的新发心脏功能不全的每例患者发生率仍相似。该分析亦显示左心室功能不全的可逆性，AC-TH组发生有症状的充血性心力衰竭的患者中，64.5%在最近随访时无症状，90.3%的左心室射血分数完全或部分恢复。

表 2：^a NSABP B31、NCCTG N9831、BO16348 和 BCIRG006试验中新发的心功能不全（检测指标LVEF）的患者比例 

图 1：NSABP B31 和 NCCTG N9831：首次出现LVEF较基线下降≥10%并且绝对值低于 50%的累积发生率，死亡为竞争性风险事件 

图 2：BO16348试验：首次出现LVEF较基线下降≥10%并且绝对值低于50%的累积发生率，死亡为竞争性风险事件

图 3：试验 BCIRG006：LVEF 相对于基线首次下降≥10%且降至低于 50%伴死亡为竞争性风险事件的时间的累积发生率 

在曲妥珠单抗联合化疗的三项关键性临床试验中，单独化疗患者中3/4级心功能不全（有症状的充血性心力衰竭（CHF））发生率与紫杉烷类序贯曲妥珠单抗治疗的患者相似（0.3-0.4%）。紫杉烷加曲妥珠单抗联合治疗患者发生率最高（2.0%）。第3年，接受AC→P（多柔比星+环磷酰胺之后用紫杉醇治疗）+ H（曲妥珠单抗） 治疗患者心脏不良事件发生率达3.2%，而 AC→P治疗组患者为0.8%。5年随访期未见累计心脏不良事件发病率增加。

在5.5年时，AC→D（多柔比星+环磷酰胺之后用多西他赛）、AC→DH（多柔比星+环磷酰胺，之后用多西他赛+曲妥珠单抗）和DCarbH（多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗）治疗组有症状的心脏事件或LVEF事件分别为1.0%、2.3%和1.1%。对于有症状的CHF（NCI-CTC 3-4 级），AC→D、AC→DH和DCarbH治疗组5年发生率分别为0.6%、1.9%和0.4%。AC→D与DCarbH组患者发生有症状的心脏事件的整体风险较低并且相似；相对 AC→D和DCarbH治疗组，AC→DH治疗组发生有症状的心脏不良事件的风险增加，表现为有症状的心脏不良事件或LVEF事件累计发生率持续增至2.3%，而两个对照治疗组（AC→D和DCarbH）约为1%。

中位随访期12个月的结果在1年治疗组中，完成辅助化疗后接受曲妥珠单抗治疗的患者出现NYHA III-IV级心力衰竭的比率为0.6%。中位随访期3.6年后，接受曲妥珠单抗治疗一年后的重度CHF和左心室功能不全发生率分别为0.8%和9.8%。 

在研究BO16348中，中位随访期8年的结果，接受曲妥珠单抗治疗一年后的重度 CHF（NYHA III-IV级）发生率为0.8%，轻度症状性和无症状性心室功能不全发生率为4.6%。

曲妥珠单抗治疗患者中，71.4%重度CHF可逆（定义为事件发生后至少连续两次测定LVEF值≥50%）；79.5%轻症和无症状的左室功能不全的患者为可逆。约17%心功能不全相关 的不良事件终点发生于曲妥珠单抗治疗结束后。 

在 NSABP B-31研究和NCCTG N9831研究的联合分析中，对AC→PH组（多柔比星+环磷酰胺，之后用紫杉醇+曲妥珠单抗）中位随访8.1年，与AC→PH组中位随访2.0年进行的分析相比，新发心功能不全的发病率（检测指标LVEF）无变化：18.5%的AC→PH病人LVEF值降低10%~50%。在AC→PH组出现过有症状的充血性心力衰竭的病人，有64.5%的病人左心室功能不全可逆，在最近一次随访时无症状，90.3%的病人完全或部分LVEF恢复。

早期乳腺癌（新辅助疗法） 

在关键性临床试验MO16432中，曲妥珠单抗联合新辅助化疗(包括3个周期的多柔比星，其累计剂量180 mg/m²)，曲妥珠单抗治疗组中有症状的心功能不全发生率达1.7%。但是，在关键性临床试验BO22227，曲妥珠单抗联合新辅助化疗（包括4个周期的表柔比星，其累积剂量300 mg/m²）中位随访超过70个月时，曲妥珠单抗（静脉给药制剂）组中心力衰竭/充血性心力衰竭的发生率为0.3%。 

转移性胃癌 

在BO18255试验中，筛选期时，氟尿嘧啶/顺铂（FP）组和曲妥珠单抗＋氟尿嘧啶/顺铂（H＋FP）组的中位LVEF值分别为64%（范围 48%~90%）和 65%（范围50%~86%）。除含曲妥珠单抗治疗组中1名患者（其 LVEF的下降伴有心力衰竭）外，BO18255试验中记录的多数LVEF下降均无临床症状。

表3：LVEF相对于筛选期的变化情况总结（BO18255试验）

表4：心脏不良事件（BO18255试验）

总体而言，心功能不全事件在治疗组和对照组之间未出现显著性差异。

输注相关反应（IRR）/超敏反应 

在所有曲妥珠单抗的临床试验中都监测到静脉输注曲妥珠单抗发生IRR，如寒战和/或发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降和呼吸窘迫（参见【注意事项】）。 

IRR临床上很难与超敏反应相区分。

根据不同适应症、曲妥珠单抗与化疗联合治疗或单药治疗、不同的数据采集方法，各研究之间的各级IRR的发生率有所不同。 

转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合治疗组IRR发生率在49%至54%之间，而对照药治疗组在36%至58%之间（可能包含其他化疗）。曲妥珠单抗联合治疗组，重度IRR（3 级及以上）达 5%至 7%，对照药治疗组达5%至 6%。 

早期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合治疗组IRR发生率在18%至54%之间，而对照药治疗组在6%至50%之间（可能包含其他化疗）。曲妥珠单抗联合治疗组，重度IRR（3 级及以上）达 0.5%至 6%，对照药治疗组达0.3%至 5%。 

在早期乳腺癌新辅助疗法方案下（BO22227），IRR发生率与上述临床试验结果一致，静脉输注组是37.2%，重度的IRR（3级）发生率是2.0%，没有发生4级和 5级IRR。

在个别病例中观察到过敏样反应。 

血液学毒性 

乳腺癌 

血液学毒性在接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性患者中不常见，WHO分级3级的白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率低于1%。未观察到WHO分级4级的毒性。曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗WHO分级3级或4级的血液学毒性高于紫杉醇单药治疗的患者（34%比21%）。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗3级或4级的血液学毒性高于多西他赛单药治疗的患者（3/4级中性粒细胞减少症发生率32%比 22%，用NCI-CTC标准）。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性脓毒症高于多西他赛单药治疗的患者（23%比 17%）。

用NCI-CTC标准，在BO16348试验中，曲妥珠单抗治疗组0.4%患者从基线水平上升3或 4级，对照组为0.6%。 

贫血 

随机对照的临床试验中，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者,贫血的总体发生率（30% vs 21% [BO16348试验]）、NCI-CTC 2~5级贫血的总体发生率（12.3% vs 6.7% [NSABP B31]），需要输血的贫血总体发生率（0.1% vs 0 [NCCTG N9831]）。曲妥珠单抗单药（H0649g中）治疗后，NCI-CTC 3级贫血发生率<1%。在试验BO18255（转移性胃癌）中，含曲妥珠单抗组与单独化疗组相比，贫血总发生率分别为 28%和 21%，NCI CTC 3/4 级贫血分别为 12.2%和 10.3%。

中性粒细胞减少症 

乳腺癌辅助治疗的随机对照临床试验中，曲妥珠单抗联合化疗组高于单独化疗的患者，NCI-CTC 4~5级中性粒细胞减少症的发生率（1.7% vs 0.8% [NCCTG N9831]）和 2~5级中性粒细胞减少症的发生率（6.4% vs 4.3% [NSABP B31]）。转移性乳腺癌的随机对照临床试验中，曲妥珠单抗联合骨髓抑制化疗的患者NCI-CTC 3/4 级中性粒细胞减少症的发生率（32% vs 22%）和发热性中性粒细胞减少症的发生率（23% vs 17%）也高于单独化疗的患者。在试验BO18255（转移性胃癌）中，曲妥珠单抗联合化疗组与单独化疗组相比，NCI CTC 3/4级中性粒细胞减少发生率分别为36.8%和28.9%，发热性中性粒细胞减少分别为5.1%和 2.8%。 

肝脏和肾脏毒性

乳腺癌 

曲妥珠单抗单药治疗转移癌患者时，有12%患者会出现 WHO3或4级肝脏毒性，该毒性与其中60%患者的肝脏疾病进展有关。

与紫杉醇单药治疗患者相比，使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生WHO3或4级肝毒性的频率更低（7% vs 15%）。并且没有观察到WHO3或4级肾脏毒性的发生。 

上市后，经病理证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间在曲妥珠单抗治疗开始4个月到大约18个月间。肾脏的病理表现有：膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎。肾病的并发症有容量负荷过重和充血性心力衰竭。

转移性胃癌 

在BO18255试验中，未观察到两治疗组在肝脏和肾脏毒性方面出现显著性差异。

NCI-CTC AE（3.0版）≥3级肾脏毒性反应在FP＋H组中的发生率未显著高于FP组（两组发生率分别为3%和2%）。 

NCI-CTC AE（3.0版）≥3级不良事件（SOC中所收录的肝胆疾病不良事件）：报告的唯一不良事件为高胆红素血症，其在FP＋H组中的发生率未显著高于FP组（两组发生率分别为1%和<1%）。 

感染 

曲妥珠单抗联合化疗的患者，高于单独化疗的患者。感染的总体发生率（46% vs 30% [H0648g]）、NCI-CTC 2-5级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率（24.3% vs 13.4% [NSABP B31]）和 3-5级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率（2.9% vs 1.4% [NCCTG N9831]）。辅助治疗中感染发生的最常见部位有：上呼吸道、皮肤和尿道。 

在试验BCIRG006中，曲妥珠单抗添加至AC-T时的感染总发生率升高，但曲妥珠单抗添加至TCH时未升高[44%（AC-TH），37%（TCH），38%（AC-T）]。三组的NCI-CTC 3-4级感染发生率相似[25%（AC-TH），21%（TCH），23%（AC-T）]。 

治疗转移性乳腺癌的随机对照临床试验中，曲妥珠单抗联合骨髓抑制的化疗药物组患者报告的发热性中性粒细胞减少症的发生率高于（23% vs 17%）单独化疗的患者。

曲妥珠单抗治疗的患者观察到感染的发生率增加，主要是临床意义较小的轻度上呼吸道感染或尿道感染。

肺部反应 

乳腺癌辅助治疗 

乳腺癌辅助治疗的女性患者中，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者，NCI-CTC 2~5级肺部反应的发生率（14% vs 5% [NSABP B31]），NCI-CTC 3~5级肺部反应和自发报道的2级呼吸困难发生率（3.4% vs 0.9% [NCCTG N9831]）。曲妥珠单抗联合化疗和单独化疗的患者最常见的肺部反应为呼吸困难（NCI-CTC 2~5级：11.8% vs 4.6% [NSABP B31]；NCI-CTC 2~5级 ：2.4% vs 0.2% [NCCTG N9831]）。

肺炎/肺浸润的发生率，曲妥珠单抗治疗的患者为0.7%，单独化疗的患者为0.3%。曲妥珠单抗治疗的患者中，3例发生致死性呼吸衰竭，其中1例表现为多脏器功能衰竭综合征。单独化疗的患者中，1例发生致死性呼吸衰竭。

转移性乳腺癌

接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者肺部毒性的发生率也有增加。肺部的不良事件作为输注反应的一部分在上市后有报道。肺不良事件包括：支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。具体描述见【注意事项】。

血栓/栓塞 

在四项随机对照的临床试验中，三项试验发现，曲妥珠单抗联合化疗患者血栓形成的发生率高于单独化疗的患者（2.6% vs 1.5%[NSABP B31]，2.5%和3.7% vs 2.2% [BCIRG006]和 2.1% vs 0% [H0648g]）。

腹泻 

乳腺癌 

乳腺癌辅助治疗的女性患者，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者，NCI-CTC 2~5 级腹泻发生率（6.7% vs 5.4% [NSABP B31]）、NCI-CTC 3~5级腹泻发生率（2.2% vs 0% [NCCTG N9831]）、NCI-CTC 1~4级腹泻发生率（7% vs 1% [BO16348]）。在试验BCIRG006中，接受曲妥珠单抗治疗的女性中的3-4级腹泻[5.7% AC-TH，5.5% TCH vs. 3.0% AC-T]及1-4级腹泻[51% AC-TH，63% TCH vs. 43% AC-T]发生率升高。接受曲妥珠单抗（IV）单药治疗的转移性乳腺癌患者腹泻发生率为27%。转移性乳腺癌中，接受曲妥珠单抗联合化疗的患者较仅接受化疗的患者腹泻的发生率更高。

转移性胃癌 

在BO18255试验中，含曲妥珠单抗治疗组和对照组中分别有109名患者（37%）和80名患者（28%）出现了各种严重度级别的腹泻。根据 NCI-CTCAE 3.0 版的严重度标准，FP组和FP+H组分别有4%和 9%的患者出现了≥3级腹泻。

免疫原性 

在早期乳腺癌（EBC）新辅助研究BO22227中，中位随访时间超过70个月时，曲妥珠单抗（静脉给药制剂）组中有10.1%（30/296）的患者产生了抗曲妥珠单抗的抗体。在30例本品治疗的患者中，有2例的基线后样本中检测到中和的抗曲妥珠单抗的抗体。

这些抗体的临床相关性尚不清楚。抗曲妥珠单抗的抗体对本品的药代动力学，疗效[按病理学完全缓解率（pCR）评价]和无事件生存期（EFS）评估及安全性[根据治疗相关反应（ARRs）事件评估]无影响。 

抗体生成发生率高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。另外，试验中检测到的抗体阳性率（包括中和抗体）还会受到其它因素影响，包括分析方法、样本的处理、样本的收集时间、伴随的药物治疗和其它的合并疾病。由于这些原因，比较曲妥珠单抗的阳性率和其它产品抗体的阳性率可能会使人误解。 

上市后经验 

以下药物不良反应为曲妥珠单抗上市后经验中确认的不良反应。

表5：上市后治疗中报告的不良反应 

不良事件

下表给出了以往接受曲妥珠单抗治疗的患者所报告的不良事件。由于没有证据表明曲妥珠单抗与这些事件之间存在因果关系，在向管理部门报告时，下列不良事件不应考虑归属于预期事件

表 6：不良事件 

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品辅料过敏的患者。

孕妇 

妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。 

有报道在上市后临床中，怀孕期间使用曲妥珠单抗的孕妇出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。育龄妇女在使用曲妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后7个月应采取有效的避孕措施（参见【药代动力学】）。应告知已孕患者对胎儿有害的可能性。如果孕妇使用曲妥珠单抗治疗，或者患者在曲妥珠单抗治疗期间或最后一剂曲妥珠单抗治疗7个月内怀孕，多学科专业人员要对其进行密切监测。尚不知晓曲妥珠单抗是否影响生殖能力。在动物生殖实验中没有证据表明本产品损害生育力或对胎儿有危害。 

曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少以及羊水过少序列征，表现为肺发育不良、骨骼异常及新生儿死亡。这些妇女患者中，有一些患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。

对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液对曲妥珠单抗治疗时发生的羊水过少的疗效尚不肯定。

生殖研究在猕猴中进行，按每周人的维持剂量（2 mg/kg）的 25倍剂量给药时，尚未有证据表明对胎儿有害。然而，当评价对于人的生殖毒性的风险时,啮齿类动物HER2受体的形成在正常胚胎发育的重要性和缺乏此受体的突变小鼠胚胎死亡的情况是要考虑在内的。妊娠早期（孕龄20~50天）和晚期（孕龄120~150天）观察到曲妥珠单抗能透过胎盘。 

目前还不知道孕妇使用曲妥珠单抗治疗是否对生育能力或者对胎儿有损害。动物生殖研究显示没有证据表明曲妥珠单抗对生殖能力或者胎儿有损害。

哺乳期妇女

尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，所以曲妥珠单抗治疗期间应避免哺乳。已发表的相关资料表明：乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿或胎儿体循环中。

在猕猴中进行一项研究，妊娠120~150天以静脉滴注给予25倍人类周维持剂量（2 mg/kg）的曲妥珠单抗，结果表明曲妥珠单抗可分泌到产后乳汁中。子宫内暴露于曲妥珠单抗及猴仔血清曲妥珠单抗阳性，对其出生后1个月内的生长发育无任何不良反应。

由于许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，应根据曲妥珠单抗的7个月洗脱期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗。 

小于18 岁患者使用本品的安全性和疗效尚未确立。 

在接受了转移性乳腺癌治疗[H0648g和H0649g]或辅助治疗[NSABP B31和NCCTG N9831]的患者中，已有386例年龄在65岁以上的老年患者使用了曲妥珠单抗治疗（其中，乳腺癌辅助治疗有253例，转移性乳腺癌有133例）。老年患者心功能不全发生的危险性均高于年轻患者。由于曲妥珠单抗作为乳腺癌辅助治疗的4项临床试验的设计不同和数据收集的局限性，不能判断老年患者中曲妥珠单抗的毒性是否不同于年轻患者。已报道的临床经验也不能充分地说明，在转移性乳腺癌治疗和乳腺癌辅助治疗中，老年患者曲妥珠单抗的疗效改善（总缓解率，疾病进展时间，总生存期，无病生存期）是否不同于所观察的年龄小于65岁的患者。 

【肾功能不全患者】

群体药代动力学分析显示，肾功能不全对曲妥珠单抗的处置无影响。

2~8℃避光保存和运输，36个月。