主要成份：替莫唑胺

化学名称：3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₆H₆N₆O₂

分子量：194.15

辅料：羧甲淀粉钠、二氧化硅、DL-酒石酸、硬脂酸、无水乳糖、明胶空心胶囊

本品用于治疗：

- 新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为维持治疗。

- 常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

100 mg。

新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：

替莫唑胺先与局部放疗联合治疗（同步放化疗期），随后为最多 6 个周期的替莫唑胺（TMZ）单药治疗（维持治疗期）。

同步放化疗期

口服本品，每日剂量为 75 mg/m²，共 42 天，同时接受局部放疗（60 Gy 分 30 次）。根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件：绝对中性粒细胞计数 1.5 × 10⁹L，血小板计数 ≥ 100 × 10⁹L，普通毒性标准（CTC）-非血液学毒性 ≤ 1 级（除脱发、恶心和呕吐外），本品可连续使用 42 天，最多 49 天。治疗期间每周应进行全血细胞计数。在同步放化疗期间应按表 1 所示血液学和非血液学毒性标准暂停或终止服用本品。

表 1. 与放疗合并期间暂停或终止服用本品

维持治疗期：

本品同步放化疗期结束后 4 周，进行 6 个周期的本品单药治疗。本品第 1 周期的剂量是 150 mg/m²/日，每日一次，共 5 天，然后停药 23 天。第 2 周期开始时，如果第 1 周期 CTC 的非血液学毒性 ≤ 2 级（除脱发、恶心和呕吐外）、绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1.5 × 10⁹L 和血小板计数 ≥ 100 × 10⁹L，则剂量可增至 200 mg/m²/日。如果第 2 周期的剂量没有增加，在以后的周期中也不应增加剂量。除出现毒性外，以后各周期的剂量维持在每日 200 mg/m²。治疗期间应按表 2 和表 3 降低剂量。

治疗期间，第 22 天（首剂本品后 21 天）应进行全血细胞的计数。应按表 3 降低剂量或终止服用本品。

表 2. 本品单药治疗的剂量水平

常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤成人患者：

对于以前未接受过化疗患者，本品口服剂量是每日 200 mg/m²，共 5 天。每 28 天为一周期。对于以前曾接受过化疗患者，本品起始剂量是 150 mg/m²/日，如果下个周期第一天的 ANC ≥ 1.5 × 10⁹L 和血小板计数 ≥ 100 × 10⁹L，则第 2 周期的剂量增为 200 mg/m²/日。应根据 ANC 和血小板计数最低值调整本品的剂量。

调整剂量的实验室参数

必须符合以下实验室参数才能用药：ANC ≥ 1.5 × 10⁹L 和血小板计数 ≥ 100 × 10⁹L。第 22 天（首剂后 21 天）或距离这一天的 48 小时内进行全血细胞计数，此后每周一次，直至 ANC ≥ 1.5 × 10⁹L 和血小板计数 ≥ 100 × 10⁹L。如果任何一个周期内的 ANC<1.0 × 10⁹L 或血小板计数<50 × 10⁹L，下个周期的剂量必须降低一个水平。剂量水平包括 100 mg/m²、150 mg/m²和 200 mg/m²。推荐的最低剂量为 100 mg/m²。

在临床试验中，治疗继续到病变出现进展，最多为 2 年。但最佳的治疗持续时间未知。

特殊人群

儿童患者

本品仅用于 3 岁或 3 岁以上的复发或进展的恶性胶质瘤儿童患者。在这些儿童中使用该药的临床经验有限。尚未确立在 3 岁以下患儿使用该药的安全性和有效性。

在 3 岁或 3 岁以上的患儿中，推荐本品口服剂量是 200 mg/m²/日，共 5 天，每 28 天为一周期。对于以前曾接受过化疗患儿，本品起始剂量是 150 mg/m²/日，共 5 天；如果没有出现毒性，下个周期的剂量增至 200 mg/m²/日。

老年患者

根据一项在 19-78 岁患者中进行的群体药代动力学分析结果显示，TMZ 的清除率不受年龄的影响。然而，老年患者（>70 岁）中性粒细胞减少及血小板减少的风险似乎较大。

肝肾功能损害者

肝功能正常的病人与肝功能轻中度异常的病人药代动力学结果相似：严重肝功能异常（Child's Class III）或肾功能异常的患者尚无服用替莫唑胺的资料。根据替莫唑胺胶囊药代动力学特征，对于严重肝肾功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但应用时需倍加小心。

用法

应空腹（进餐前至少一小时）服用本品。服用本品前后可使用止吐药。如果服药后出现呕吐，当天不能服用第 2 剂。

不能打开或咀嚼本品，应用一杯水整粒吞服。如果胶囊有破损，应避免皮肤或粘膜与胶囊内粉状内容物接触。

新诊断的多形性胶质母细胞瘤

表 4 是新诊断为多形性胶质母细胞瘤患者在同步放化疗期和单药治疗期出现的不良事件（在临床试验中并未判断因果关系）。

表 4. 本品和放疗：同步放化疗期和单药治疗期间出现的事件极常见（>1/10）、常见（>1/100，<1/10）、不常见（>1/1000，<1/100）CIOMS III

实验室结果：观察到骨髓抑制（中性粒细胞减少和血小板减少），这是大多数细胞毒药物（包括木品）的剂量限制性毒性。汇总本品同步放化疗期和单药治疗期中发生实验室异常和不良事件，有 8% 患者出现 3 级或 4 级中性粒细胞异常（包括中性粒细胞减少）事件：接受本品治疗患者中有 14% 出现 3 级或 4 级血小板异常（包括血小板减少）事件。

胶质瘤复发或进展的成人患者

临床试验中，最常发生的治疗相关不良反应是胃肠道反应，特别是恶心（43%）和呕吐（36%）。这些反应一般为 1 级或 2 级（24 小时内呕吐 0-5 次），具有自限性，或易于用标准止吐药控制。重度恶心和呕吐的发生率为 4%。表 5 包括了替莫唑胺在复发或进展性恶性胶质瘤临床试验中和上市后报告的不良反应。

表 5. 复发或进展性恶性胶质瘤患者中的不良反应

实验室结果：胶质瘤患者的 3 级或 4 级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率分别为 19% 和 17%。有 8% 和 4% 胶质瘤患者因此而住院和或停止本品治疗。骨髓抑制是可以预见的（一般在开始几个周期的第 21-28 天），通常在 1-2 周内迅速恢复。未发现有累积的骨髓抑制。曾有报道全血细胞减少、白细胞减少和贫血；淋巴细胞减少也很常见。

性别：对临床试验中不同性别进行的分析显示，达到中性粒细胞最低值的人数，女性 101 例，男性 169 例；血小板达到最低值人数，女性 110 例，男性 174 例。治疗的第一周期 4 级不良反应发生率女性高于男性，其中中性粒细胞减少（ANC<500cels/μL）女性 12%，男性 5%；血小板减少（<20000cells/μL）女性 9%，男性 3%。在一组 400 例复发性神经胶质瘤受试者的数据中，治疗的第一周期的 4 级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为 8% 和 4%；而 4 级血小板减少的发生率则分别为 8% 和 3%。在另一个有 288 例受试者参加的、新近诊断的多行性胶质母细胞瘤试验中，治疗第一周期的 4 级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为 3% 和 0%；4 级血小板减少发生率则分别为 1% 和 0%。

上市后经验：

本品上市期间，很少有机会性感染病例的报告，包括卡氏肺囊虫性肺炎以及巨细胞病毒的初次和再活动感染。乙型肝炎再活动的病例，包括一些引起致命性结果的病例，亦有报告。单纯疱疹脑炎病例，包括引起致命性结果的病例，亦有报告。极少报告过多形性红斑、中毒性表皮坏死、斯-约二氏综合症和变态反应（包括过敏反应）病例。曾报告过间质性肺炎及肺纤维化的罕见病例。在接受本品治疗患者中报告过骨髓增生异常综合征（MDS）和继发的恶性疾病（包括髓细胞性白血病）的罕见病例。有导致再生障碍性贫血的全血细胞减少的报告，并且在一些病例出现了致命的后果。有见尿崩症的报道。曾报道过的肝脏毒性病例包括肝酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积及肝炎。极少数使用替莫唑胺的病人出现肝脏损伤，包括致命的肝功能衰竭（详见【注意事项】）。表 6 给出了上市后报告的严重不良事件。

表 6. 上市后报告的替莫唑胺不良事件总结*

在中国进行的临床研究中未出现非预期的不良事件，总体结果与国外报道的数据相似。

对替莫唑胺胶囊或达卡巴嗪（DTIC）过敏者禁用。

妊娠期禁用（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

禁用于严重骨髓抑制的患者。

对妊娠期妇女使用该药尚未进行研究。在用大鼠和兔所进行的临床前研究中，给药 150 mg/m²曾有致畸和或胎儿毒性的报道。因此替莫唑胺不应常规用于妊娠期妇女，如果妊娠期内必须使用该药，应告知病人可能对胎儿造成的潜在风险。对于可能怀孕的妇女，应建议其在接受替莫唑胺治疗期间或在终止替莫唑胺治疗后 6 个月内避免怀孕并采取有效的避孕措施。

替莫唑胺是否可经母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺胶囊不应用于哺乳期妇女。

尚无 3 岁以下多形性胶质母细胞瘤患儿使用该药的临床经验；对于 3 岁以上胶质瘤儿童患者，使用该药的临床经验有限。

在患复发性脑干胶质瘤或复发性高级别星形细胞瘤的患儿（3-18 岁）中研究过口服替莫唑胺，患者接受替莫唑胺每天 160-200 mg/m²，共 5 天，28 天一个周期。儿童中替莫唑胺的耐受性与成人相似。

与年轻患者相比，老年患者（>70 岁）中性粒细胞减少及血小板减少的可能性较大。

24 个月