活性成份：艾可瑞妥单抗

艾可瑞妥单抗是一种在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中通过重组 DNA 技术生产的人源化免疫球蛋白 G1（IgG1）抗 CD3 和 CD20 抗原的双特异性抗体。

辅料：醋酸钠三水合物、冰醋酸、山梨醇、聚山梨酯 80 和注射用水。

本品联合来那度胺和利妥昔单抗适用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

4 mg（0.8ml）/瓶；48 mg（0.8 mL）/瓶

仅应在具有癌症患者治疗经验且可提供适当医疗支持措施以管理细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）相关重度反应的医务人员的指导和监督下使用。

在第 1 周期艾可瑞妥单抗给药前，应至少有 1 剂托珠单抗的储备，以备 CRS 治疗需要。且确保在前一剂托珠单抗给药后 8 小时内可获得额外剂次的托珠单抗。

推荐的预防性用药和给药后用药

按表 1 所示给予预防性用药和给药后用药，以降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险（参见【注意事项】）。

表 1. 艾可瑞妥单抗的预防性用药和给药后用药

感染预防用药

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）

在艾可瑞妥单抗的治疗期间，应对 PJP 进行预防治疗。

疱疹病毒

在艾可瑞妥单抗的治疗期间，应考虑疱疹病毒的预防治疗，以防止单纯疱疹和带状疱疹发生。

血栓预防

关于静脉和动脉血栓事件预防的建议请参见来那度胺的药品说明书。

推荐剂量

本品仅供皮下注射使用。

每个周期 28 天，艾可瑞妥单抗至多给药 12 个周期，至此治疗结束，如发生疾病进展或出现不可管理的毒性，以先发生者为准，可以提前停药。

表 2. 艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤患者的给药方案

艾可瑞妥单抗与来那度胺（每个周期的第 1 至 21 天给药，每次 20 mg，持续 12 个周期）和利妥昔单抗（剂量 375 mg/m²，在第 1 周期，每周给药一次，即第 1、8、15、22 天给药，在第 2-5 周期，每 4 周给药一次，即每个周期的第 1 天给药）联合用药（参见【临床试验】）。具体的给药剂量请参见来那度胺和利妥昔单抗的药品说明书，包括肾功能不全患者的来那度胺推荐剂量。

给药延迟后重新开始艾可瑞妥单抗治疗

如果艾可瑞妥单抗给药发生延迟，对于滤泡性淋巴瘤患者，根据表 3 中的建议重新开始治疗。

表 3. 滤泡性淋巴瘤患者给药延迟后重新开始艾可瑞妥单抗治疗的建议

艾可瑞妥单抗的制备和给药

• 本品的 0.16 mg 和 0.8 mg 剂量需要在给药前进行稀释。有下述两种稀释方法：

• 无菌空瓶稀释法

• 无菌注射器稀释法

• 配制本品 3 mg 和 48 mg 的给药剂量不需要稀释。

• 如需使用任何其他生物制品替代本品，需征得处方医生的同意。

• 艾可瑞妥单抗给药前，患者应充分水化。

• 在第 1 周期每次给药前使用预防性用药。

• 根据推荐的剂量递增给药方案皮下注射给药，以降低 CRS 的发生率和严重程度（参见表 2）。

• 由于存在 CRS 和 ICANS 风险，需监测所有患者的体征和症状。

针对不良反应的剂量调整和管理措施

针对不良反应 CRS 和 ICANS 的推荐管理措施分别参见表 4 和表 5。艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗给药后发生的其他不良反应的推荐管理措施参见表 6。

细胞因子释放综合征（CRS）

应根据临床表现来识别 CRS（参见【注意事项】）。应评估导致患者发热、低血压和缺氧的其他原因，并给予相应的治疗。

如果怀疑发生 CRS，应暂停艾可瑞妥单抗治疗，直至 CRS 消退。根据表 4 中的建议管理 CRS，并考虑根据现行实践指南进一步管理。对患者提供 CRS 的支持性治疗，其中可能包括针对重度或危及生命的 CRS 的重症监护。

表 4. 细胞因子释放综合征的管理建议

免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）

监测患者的 ICANS 体征和症状（参见【注意事项】）。在首次出现 ICANS 体征时，暂停艾可瑞妥单抗治疗，并考虑进行神经学评价。排除导致神经系统症状的其他原因。对患者提供 ICANS 的支持性治疗，其中可能包括重症监护（参见【注意事项】）。根据表 5 中的建议管理 ICANS，并考虑根据现行实践指南进一步管理。

表 5. 免疫效应细胞相关性神经毒性综合征的管理建议

表 6. 艾可瑞妥单抗与来那度胺和利妥昔单抗联合治疗后发生的其他不良反应的剂量调整建议

特殊人群

肝功能损害

轻度肝功能损害患者（总胆红素在 1 至 1.5 倍正常值上限（ULN）范围内和任何 AST 值；或总胆红素 ≤ ULN 且 AST>ULN）无需调整剂量（参见【临床药理】）。中度肝功能损害患者中数据有限。尚无重度肝功能损害患者中的临床数据。

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害患者（即肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 到<90 mL/min）无需调整剂量，尚无重度肾功能损害患者中的临床数据（参见【临床药理】）。

老年人

老年患者无需调整剂量（参见【老年用药】及【临床药理】）。

儿童

尚无儿童患者临床数据。

稀释方法

无菌空瓶稀释法

在配制本品前，请仔细阅读本节内容。本品部分剂量需要在给药前进行稀释。因为不正确的配制可能会导致剂量错误，所以请遵循以下配制说明。本节描述了使用无菌空瓶稀释本品的方法。

本品由医疗专业人员配制，皮下注射给药。按照推荐剂量部分的剂量递增给药方案，以 28 天为一个周期给药。

在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药物是否有颗粒物和变色情况。

在无菌操作条件下配制本品。稀释后的溶液无需过滤。

0.16 mg 剂量的配制说明（需要稀释 2 次）-无菌空瓶法

在每个转移步骤中使用适当大小的注射器、无菌空瓶和针头。

1. 准备本品

a. 从冷藏箱中取出本品（4 mg（0.8 mL）/瓶）1 瓶。

b. 将其恢复至室温（时间不超过 1 小时）。

c. 轻轻旋转。

请勿倒置、涡旋或剧烈振摇。

2. 第一次稀释

a. 将适当大小的无菌空瓶标记为“稀释液 A”。

b. 取本品 0.8 mL转移至稀释液 A的无菌小瓶中。

c. 取0.9% 氯化钠注射液 4.2 mL，置于稀释液 A 的无菌小瓶中。初始稀释溶液含艾可瑞妥单抗 0.8 mg/mL。

d. 轻轻旋转稀释液 A的无菌小瓶 30-45 秒。

3. 第二次稀释

a. 将适当大小的无菌空瓶标记为“稀释液 B”。

b. 从稀释液 A的无菌小瓶中取溶液 2 mL，转移至稀释液 B的无菌小瓶。之后不再需要稀释液 A的无菌小瓶。

c. 取0.9% 氯化钠注射液 8 mL，转移至稀释液 B的无菌小瓶中，得到最终浓度为 0.16 mg/mL。

d. 轻轻旋转稀释液 B的无菌小瓶 30-45 秒。

4. 抽取给药剂量

a. 从稀释液 B的无菌小瓶中抽取稀释后的本品 1 mL至注射器中。

5. 注射器贴签

a. 给注射器贴上标签，注明剂量（0.16 mg）和时间。

弃去装有未使用本品的小瓶。

0.8 mg 剂量的配制说明（需要稀释 1 次）-无菌空瓶法

在每个转移步骤中使用适当大小的注射器、无菌空瓶和针头。

1. 准备本品

a. 从冷藏箱中取出本品（4 mg（0.8 mL）/瓶）1 瓶。

b. 将其恢复至室温（时间不超过 1 小时）。c. 轻轻旋转。

请勿倒置、涡旋或剧烈振摇。

2. 稀释

a. 将适当大小的无菌空瓶标记为“稀释液 A”。

b. 取本品 0.8 mL转移至稀释液 A的无菌小瓶中。

c. 取0.9% 氯化钠注射液 4.2 mL，转移至稀释液 A的无菌小瓶中，得到最终浓度为 0.8 mg/mL。

d. 轻轻旋转稀释液 A的无菌小瓶 30-45 秒。

3. 抽取给药剂量

a. 从稀释液 A的无菌小瓶中抽取稀释后的本品 1 mL至注射器中。

4. 注射器贴签

a. 给注射器贴上标签，注明剂量（0.8 mg）和时间。

弃去装有未使用本品的小瓶。

无菌注射器稀释法

在配制本品前，请仔细阅读本节内容。本品部分剂量需要在给药前进行稀释。因为不正确的配制可能会导致剂量错误，所以请遵循以下配制说明。

本品由医疗专业人员配制，皮下注射给药。按照推荐剂量项下的给药方案，以 28 天为一个周期给药。

在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药物是否有颗粒物和变色情况。

在无菌操作条件下配制本品。稀释后的溶液无需过滤。

0.16 mg 剂量的配制说明（需要稀释 2 次）-无菌注射器法

在每个转移步骤中使用适当大小的注射器和针头。

1. 准备本品

a. 从冷藏箱中取出本品（4 mg（0.8 mL）/瓶）1 瓶。

b. 将其恢复至室温（时间不超过 1 小时）。

c. 轻轻旋转。

请勿倒置、涡旋或剧烈振摇。

2. 第一次稀释

a. 将适当大小的注射器标记为“稀释液 A”。

b. 取0.9% 氯化钠注射液 4.2 mL，置于稀释液 A的注射器中。在注射器中吸取约 0.2 mL 的空气。

c. 使用标记为“注射器 1”的新注射器抽出本品 0.8 mL。

d. 连接两支注射器，将本品 0.8 mL推入稀释液 A的注射器中。初始稀释溶液含本品 0.8 mg/mL。

e.将连接的注射器翻转 180 度 5 次，轻轻混合。

f.断开注射器，并丢弃注射器 1。

3. 第二次稀释

a. 将适当大小的注射器标记为“稀释液 B”。

b. 取0.9% 氯化钠注射液 8 mL，置于稀释液 B的注射器中。在注射器中吸取约 0.2 mL 的空气。

c. 将另一个适当大小的注射器标记为“注射器 2”。

d. 将注射器 2与稀释液 A的注射器连接，将溶液 2 mL转移到注射器 2中。不再需要标记为稀释液 A的注射器。

e. 将注射器 2与稀释液 B的注射器连接，将溶液 2 mL推入稀释液 B的注射器中，使最终浓度为 0.16 mg/mL。

f. 将连接的注射器翻转 180 度 5 次，轻轻混合。

g. 断开注射器，并丢弃注射器 2。

4. 抽取给药剂量

a. 连接并从稀释液 B的注射器中转移稀释后的本品 1 mL到新的注射器中。不再需要稀释液 B的注射器。

5. 注射器贴签

a. 给注射器贴上标签，注明剂量（0.16 mg）和时间。

弃去装有未使用本品的小瓶。

0.8 mg 剂量的配制说明（需要稀释 1 次）-无菌注射器法

在每个转移步骤中使用适当大小的注射器和针头。

1. 准备本品

a. 从冷藏箱中取出本品（4 mg（0.8 mL）/瓶）1 瓶。

b. 将其恢复至室温（时间不超过 1 小时）。

c. 轻轻旋转。

请勿倒置、涡旋或剧烈振摇。

2. 稀释

a. 将适当大小的注射器标记为“稀释液 A”。

b. 取0.9% 氯化钠注射液 4.2 mL，置于稀释液 A的注射器中。在注射器中吸取约 0.2 mL 的空气。

c. 使用标记为“注射器 1”的新注射器抽出本品 0.8 mL。

d. 连接两支注射器，将本品 0.8 mL推入稀释液 A的注射器中，使最终浓度为 0.8 mg/mL。

e. 将连接的注射器翻转 180 度 5 次，轻轻混合。

f.断开注射器并丢弃注射器 1。

3. 抽取给药剂量

a. 连接并从稀释液 A的注射器中转移稀释后的本品 1 mL 到新的注射器中。不再需要稀释液 A的注射器。

4. 注射器贴签

a. 给注射器贴上标签，注明剂量（0.8 mg）和时间。

弃去装有未使用本品的小瓶。

3 mg 和 48 mg 剂量的配制

在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药物是否有颗粒物和变色情况。

在无菌操作条件下配制本品。

3 mg 剂量的配制说明（无需稀释）

仅滤泡性淋巴瘤患者需要本品 3 mg 剂量（参见表 2）。

1. 准备本品

a. 从冷藏箱中取出本品（4 mg（0.8 mL）/瓶）1 瓶。

b. 将其恢复至室温（时间不超过 1 小时）。

c. 轻轻旋转。

请勿倒置、涡旋或剧烈振摇。

2. 抽取给药剂量

a. 抽取本品 0.6 mL至注射器中。

3. 注射器贴签

a. 给注射器贴上标签，注明剂量（3 mg）和时间。

弃去装有未使用本品的小瓶。

48 mg 剂量的配制说明（无需稀释）

本品（48 mg（0.8 mL）/瓶）为即用型溶液，给药前无需稀释。

1. 准备本品

a. 从冷藏箱中取出本品（48 mg（0.8 mL）/瓶）1 瓶。

b. 将其恢复至室温（时间不超过 1 小时）。

c. 轻轻旋转。

请勿倒置、涡旋或剧烈振摇。

2. 抽取给药剂量

a. 抽取本品 0.8 mL至注射器中。

3.注射器贴签

a. 给注射器贴上标签，注明剂量（48 mg）和时间。

弃去装有未使用本品的小瓶。

贮存和给药

艾可瑞妥单抗溶液在注射器中的贮存

注射器中的艾可瑞妥单抗溶液应立即使用。如果不立即使用，应将溶液在 2 ℃ -8 ℃ 下冷藏贮存不超过 24 小时，或在 20 ℃ -25 ℃ 室温下贮存不超过 12 小时。从剂量配制开始至给药的总贮存时间不得超过 24 小时。避免阳光直射。在超过允许的贮存时间后，应丢弃未使用的艾可瑞妥单抗溶液。

艾可瑞妥单抗给药

为了减少注射疼痛，给药前允许艾可瑞妥单抗溶液恢复至室温，时间不超过 1 小时。将所需体积的艾可瑞妥单抗注射到下腹部（首选注射部位）或大腿的皮下组织中。

建议左右侧轮换注射部位，尤其是在每周一次给药期间（第 1-3 周期）。请勿注射到有纹身、瘢痕或皮肤发红、淤青、压痛、硬块或破损部位。

在说明书的其他位置描述了以下具有临床意义的不良反应：

• 细胞因子释放综合征（参见【注意事项】）。

• 免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（参见【注意事项】）。

• 感染（参见【注意事项】）。

• 血细胞减少症（参见【注意事项】）。

临床试验的经验

由于临床试验是在各种不同条件下开展，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接进行比较，而且可能无法反映临床实践中的发生率。

安全性特征总结

在复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）适应症的临床试验中，共 446 例患者接受了艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗。艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗的不良反应数据基于 EPCOREFL-1（一项开放性、随机、多中心的试验）研究，共 243 例复发或难治性 FL 患者接受了推荐剂量的艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗。在接受推荐剂量的艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗组中最常见的不良反应（ ≥ 20%）为皮疹、上呼吸道感染、疲劳、腹泻、注射部位反应、便秘、CRS、感染性肺炎、COVID-19 和发热。

EPCOREFL-1

研究 EPCOREFL-1 是一项在既往至少接受过一线治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者中开展的开放性、随机、多中心的试验（参见【临床试验】），在该研究中评价了艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗的安全性。该研究排除了淋巴瘤转化、中性粒细胞绝对计数<1.0 × 10⁹/L、血小板计数<70 × 10⁹/L（若存在淋巴瘤骨髓浸润或脾肿大，则为<50 × 10⁹/L）、已知活动性感染、肌酐清除率<50 mL/min、丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶>3 倍正常值上限以及存在具有临床意义的心血管疾病的患者。患者随机接受艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗（N = 243）或接受来那度胺和利妥昔单抗治疗（N = 238）。患者通过皮下注射接受艾可瑞妥单抗治疗，每 28 天为一个周期，共给药 12 个周期或直至出现疾病进展或不可接受的毒性，以先发生者为准。在 243 例接受艾可瑞妥单抗治疗的患者中，133 例患者采用了推荐的 3 步阶梯剂量递增方案。推荐的艾可瑞妥单抗给药方案如下：

• 第 1 周期：艾可瑞妥单抗第 1 天 0.16 mg，第 8 天 0.8 mg，第 15 天 3 mg，第 22 天 48 mg

• 第 2-3 周期：艾可瑞妥单抗第 1、8、15 和 22 天 48 mg

• 第 4-12 周期：艾可瑞妥单抗第 1 天 48 mg

在两个治疗组中，来那度胺以每日一次、每次 20 mg 的剂量口服给药，持续 12 个周期（每个周期的第 1 至 21 天给药）。利妥昔单抗的剂量为 375 mg/m²，在第 1 周期第 1、8、15 和 22 天静脉给药，随后在第 2 周期至第 5 周期第 1 天给药。安全性结果基于接受艾可瑞妥单抗治疗的所有 243 例患者，但 CRS 和 ICANS 数据基于按推荐给药方案接受艾可瑞妥单抗治疗的患者。该组中艾可瑞妥单抗的中位暴露持续时间为 10 个周期，来那度胺为 9 个周期。

接受艾可瑞妥单抗治疗的患者中，严重不良反应的发生率为 56%，其中 33% 的患者发生严重感染，12% 的患者发生严重 CRS。1.6% 的患者在末次治疗后 60 天内发生致死性不良反应。

9% 的患者因不良反应而永久终止艾可瑞妥单抗治疗，76% 的患者因不良反应中断给药，其中主要原因是感染。导致 ≥ 10% 的患者中断艾可瑞妥单抗给药的不良反应包括感染性肺炎、COVID-19、上呼吸道感染和 CRS。

在艾可瑞妥单抗治疗组中，因不良反应导致 75% 的患者中断来那度胺给药，24% 的患者降低剂量，19% 的患者永久终止治疗。

艾可瑞妥单抗治疗组中最常见（ ≥ 20%）的不良反应为皮疹、上呼吸道感染、疲劳、腹泻、注射部位反应、便秘、CRS、感染性肺炎、COVID-19 和发热。最常见的 3 级或 4 级实验室检查异常（ ≥ 10%）为中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低和血小板减少。

EPCOREFL-1 中的不良反应总结参见表 7。

表 7. 研究 EPCOREFL-1 中接受艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中的不良反应（所有级别发生率 ≥ 10% 且较对照组升高 ≥ 5%）

其他临床相关不良反应包括：

胃肠系统疾病：腹痛（12%）、呕吐（4.5%）

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨骼肌肉疼痛（15%）、关节痛（8%）

各类神经系统疾病：外周神经病变（14%）、头晕（7.8%）、免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（0.8%）

全身性疾病：水肿（13%）

感染：巨细胞病毒感染（7.8%）、疱疹病毒感染（7.8%）、脓毒症（3.3%）

血液及淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症（6.2%）

肿瘤：燃瘤反应（1.2%）

EPCOREFL-1 中观察到的实验室检查异常参见表 8。艾可瑞妥单抗治疗组中， ≥ 2% 的患者出现的 4 级实验室检查异常包括中性粒细胞减少（44%）、淋巴细胞减少（14%）和血小板减少（4.9%）。

表 8. 研究 EPCOREFL-1 中接受艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中较基线恶化的选定实验室检查异常（所有级别发生率 ≥ 30% 且较对照组升高 ≥ 10%）

中国人群安全性结果

总体而言，艾可瑞妥单抗在中国患者中的安全性特征与全球人群一致。

上市后经验

艾可瑞妥单抗在境外上市后的使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告，因此无法准确估计其发生频率或确定与药物暴露之间的因果关系。

• 免疫系统疾病：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）

对活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

妊娠期用药

风险总结

基于其作用机制，当在妊娠女性中用药时，艾可瑞妥单抗可能会对胎儿造成伤害（参见【临床药理】）。尚未获得妊娠女性使用艾可瑞妥单抗的数据，无法评价药物相关风险。尚未对艾可瑞妥单抗进行动物生殖或发育毒性研究。

艾可瑞妥单抗可引起 T 细胞活化和细胞因子释放；免疫激活可能影响妊娠的维持。此外，基于 B 细胞上 CD20 的表达和在非妊娠动物中观察到的 B 细胞耗竭的异常结果，艾可瑞妥单抗可导致子宫内暴露于艾可瑞妥单抗的婴儿发生 B 淋巴细胞减少症。已知人免疫球蛋白 G（IgG）可穿过胎盘，因此，艾可瑞妥单抗有可能从母体传播给发育中的胎儿。应告知女性艾可瑞妥单抗对胎儿的潜在风险。

哺乳期用药

风险总结

尚无关于以下方面的信息：人乳汁中是否存在艾可瑞妥单抗、其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌量的影响。由于人乳汁中存在母体 IgG，且艾可瑞妥单抗吸收可能导致母乳喂养婴儿发生严重不良反应，因此建议女性在接受艾可瑞妥单抗治疗期间和末次给药后 4 个月内禁止哺乳。

具有生育能力的女性和男性

当在妊娠女性中用药时，艾可瑞妥单抗可能会对胎儿造成伤害。

妊娠试验

具有生育能力的女性在开始使用艾可瑞妥单抗治疗前应确认妊娠状态。

避孕

女性

建议具有生育能力的女性在艾可瑞妥单抗治疗期间和末次给药后 4 个月内采取有效的避孕措施。

尚未确立艾可瑞妥单抗在儿童患者中的安全性和有效性。

在 EPCOREFL-1 中接受艾可瑞妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗的复发或难治性 FL 患者中，88 例（36%）为 65 岁或以上患者，20 例（8%）为 75 岁或以上患者。65 岁及以上患者与年轻患者在安全性或有效性方面未见具有临床意义的差异。

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