本品主要成份为盐酸伊立替康。

化学名称：4S-4,11-二乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。

化学结构式：

分子式：C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3 H₂O

分子量：677.18

辅料：山梨醇、乳酸和注射用水，溶液的 PH 值用氢氧化钠调至 3.5。

本品适用于晚期大肠癌患者的治疗：

· 与 5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；

· 作为单一用药，治疗经含 5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。

按 C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3 H₂O 计（1）2 mL：40 mg（2）5 mL：0.1 g

推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗（见注意事项）。

联合用药

剂量方案

盐酸伊立替康与 5-FU（5-氟尿嘧啶）和 LV（亚叶酸钙）联用

两周用药方案

盐酸伊立替康 180 mg/m²静脉滴注 30-90 分钟，第 1 天；LV 400 mg/m²应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，之后再立即给予 5-FU，第 1 天和第 2 天；5-FU 400 mg/m² 静脉推注，然后 600 mg/m²持续静脉输注 22 小时，第 1 天和第 2 天。每 2 周重复。

盐酸伊立替康 180 mg/m²静脉滴注 30-90 分钟，第 1 天；LV 400 mg/m²应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第 1 天；5-FU 400 mg/m²静脉推注，第 1 天，然后 1,200 mg/m²/d × 2 天持续静脉输注（总量 2,400 mg/m²，输注 46-48 小时）。每 2 周重复。

剂量调整

每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和 5-FU 的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表 1 为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少 24 小时内不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）才能开始下一疗程的治疗。

当毒性作用恢复至 NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至 ≥ 1.5 × 10⁹/L，血小板计数恢复至 100 × 10⁹/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟 1-2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟 2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。

表 1. 盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗周期中和在下一疗程开始时盐酸伊立替康的推荐剂量调整方法

单药治疗

剂量方案

本品应该静脉给药，滴注时间大于 90 分钟（参见输注液的准备），如表 2 所推荐的每周或每 3 周一次给药方案。

表 2. 本品单药方案及剂量调整

患者有以下任一情况者，可考虑盐酸伊立替康的起始剂量减少 1 个剂量等级：年龄大于 65 岁、曾接受盆腔/腹部放疗、体力状态 2 分或胆红素水平中度升高（17-34 μmol/L）。

有肝功能损害患者（单药治疗）

肝功能异常的患者，推荐以下起始剂量：

表 3. 有肝功能异常患者的起始剂量-单药方案

有肾功能损害的患者（单药治疗）

目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物。

老年用药

在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在 ≥ 65 岁的患者体内的终末半衰期是 6.0 小时，而在 ＜ 65 岁的患者体内为 5.5 小时。在 ≥ 65 岁的患者中 SN-38 的剂量-标准化 AUC_0-24 比 ＜ 65 岁的患者高 11%。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在 ≥ 65 岁的患者中使用较低的初始剂量（见用法用量）。

儿童用药

儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。

剂量调整

要密切监测患者的毒性反应，应该根据患者个体对治疗的耐受情况来调整盐酸伊立替康的剂量。基于表 2 和 3 的推荐剂量，可根据表 4 中所建议的调整方案对本品后续疗程的剂量进行调整。所有的剂量调整都应该基于先前出现的最严重毒性反应基础之上。

只有当毒性反应恢复到 NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至 ≥ 1.5 × 10⁹/L，血小板计数恢复至 100 × 10⁹/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始新的一轮治疗。治疗应被延迟 1-2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟 2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。

表 4. 推荐单药方案的剂量调整

制备和用药注意事项

如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗。

制备输注液

与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则。

盐酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必须丢弃。

盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液稀释至终浓度为 0.12 至 2.8 mg/mL 的输注液。其它药物不能加入输注液中。只要溶液和容器允许，应在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。检查药瓶中是否有颗粒物质，当药物从药瓶中抽入注射器时再检查一遍。

在 5 ℃ 或 30 ℃ /相对湿度和避光条件下，盐酸伊立替康注射液稀释于输注液（0.9% 氯化钠溶液和 5% 葡萄糖溶液），其化学和物理稳定性可保持 28 天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持 3 天。

然而为了减少微生物感染的风险，推荐在使用之前才准备输注液，而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用，输注液在 2-8 ℃ 条件下贮藏时间不应超过 24 小时，或在室温条件下（25 ℃ ）贮藏时间不超过 6 小时。

不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物，因为这可能导致药物沉淀形成。

联合治疗

在两项 III 期研究中，共有 995 名转移性结直肠癌患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV、单用 5-FU/LV、或盐酸伊立替康单药治疗。在这些研究中，370 例患者接受了盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗，362 例接受了单用 5-FU/LV 治疗，223 例接受了盐酸伊立替康单药治疗。

59 名患者（6.1%）在最后一次治疗后 30 天内死亡：其中 27 例（7.3%）患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗，19 例（5.3%）接受单用 5-FU/LV 治疗，13 例（5.8%）接受盐酸伊立替康单药治疗。盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者中有 3 例（0.7%）死亡（3 例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症），接受 5-FU/LV 治疗的患者中 3 例（0.7%）死亡（1 例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症，1 例死于血小板减少时发生中枢神经系统出血，1 例死因不明），接受盐酸伊立替康单药治疗的患者中有 2 例（0.9%）死亡（2 例死于中性粒细胞减少性发热）与治疗有潜在的关联。18 例（4.9%）接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者，18 例（5.0%）接受 5-FU/LV 治疗的患者和 15 例（6.7%）接受盐酸伊立替康单药治疗的患者在治疗后 60 天内死亡。26 例（7.0%）接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者，15 例（4.1%）接受单用 5-FU/LV 治疗的患者和 26 例（11.7%）接受盐酸伊立替康单药治疗的患者因不良事件而停药。

表 5 列举了 2 项评估联合治疗的 III 期临床研究中报道的 3 级和 4 级临床相关不良事件。

表 5. 在联合治疗的 III 期临床研究中发生 3 和 4 级临床相关不良事件的患者百分比^a 

患者接受盐酸伊立替康治疗后临床最显著的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少和脱发（头发完全脱落 = 2 级）。接受 5-FU/LV 治疗的患者，临床最显著的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热和粘膜炎。在临床研究 1 中，4 级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热（定义为 ≥ 2 级发热和 4 级中性粒细胞减少）、粘膜炎的发生率在盐酸伊立替康/5‑FU/LV 组要低于 5‑FU/LV 组。

单药治疗

本品单药治疗的一些不良反应的资料来源于以下几个临床研究，共有 304 例转移性结直肠癌患者入组的研究每周一次给药方案的 II 期研究，有 316 例患者参与的研究每三周一次给药方案的研究以及共有 1100 名不同种类肿瘤患者参加的在日本进行的临床研究。三个研究中观察到的毒性反应的类型相似。有 4.3% 的接受每周给药方案的患者和 8% 的接受每三周一次给药方案的患者因为不良事件而中止盐酸伊立替康治疗。304 例接受每周给药方案患者中有 17 例在接受本品后 30 天内死亡，其中 5 例（1.6%）可能与药物有关。11 例接受盐酸伊立替康每三周一次给药方案的患者在治疗后 30 内死亡，其中 3 例（1%）可能与盐酸伊立替康有关。与治疗相关死亡的主要原因是中性粒细胞减少性感染、4 级腹泻和乏力。

单药二线治疗研究中报道最常见的不良事件如表 6 所列。表格后为不良事件的附加信息，按身体系统分类来编排。

表 6. 304 例接受二线单药治疗的患者发生的不良事件^a

胃肠道：腹泻和恶心、呕吐是接受盐酸伊立替康治疗后常见的不良事件，且可能是严重的。接受单药 125 mg/m² 每周给药方案的患者中，发生任何级别的迟发性腹泻，其中位持续时间是 3 天，其中 3 或 4 级迟发性腹泻的中位持续时间是 7 天。 ≥ 65 岁的患者发生 3 和 4 级腹泻的频率明显增高（39.8% 比 23.4%，p = 0.0025）。详细处理原则见【注意事项】。

腹部疼痛和痉挛与早发性腹泻有关（在用药后的 24 小时内发生）。在研究中发现，阿托品有助于缓解这些症状。发现结肠溃疡，有时伴胃肠道出血、梗阻和感染与使用盐酸伊立替康有关。

血液系统：本品通常会引起中性粒细胞减少、白细胞减少（包括淋巴细胞减少）和贫血。严重的血小板减少很少见。在评估单药每周给药方案的研究中，有一例由不伴发热的中性粒细胞减少性脓毒血症所导致的死亡事件被认为可能与药物有关（0.3%，1/304）。9.9% 的患者接受了输血治疗。在评估单药每周给药方案研究中，先前接受盆腔/腹部放疗的患者 3 或 4 级中性粒细胞减少的发生率显著增高（48.1% 比 24.1%，p = 0.0356）。在同样的研究中，基线时总血清胆红素浓度为 17 μmol/L 或更高的患者，其在化疗第一周期发生 3 或 4 级中性粒细胞减少的可能性显著高于血清胆红素浓度低于 17 μmol/L 的患者（50% 比 17.7%，p＜0.001）。

胆碱能综合症：患者可能出现鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红和可引起腹部痉挛或早发性腹泻的肠蠕动亢进等胆碱能综合症。这些症状在静脉滴注药物的同时或结束后短时间内发生。它们被认为与盐酸伊立替康母体化合物的抗胆碱酯酶活性有关，在高剂量的时候更容易发生。出现这些症状的时间与胃肠外盐酸伊立替康给药血浆峰浓度出现的时间一致。

代谢和营养：临床研究中 14.8% 的患者出现由于腹泻、恶心和呕吐而引起的脱水。

肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于 10% 的患者出现 NCI 3 或 4 级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，在一项研究中有 8.5% 患者发生肝脏事件，例如腹水和 NCI 3/4 级的黄疸，而在另一项研究中有 8.7% 的患者发生。

肾脏：血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并发感染或恶心、呕吐、腹泻引起的脱水所致。有发生急性肾功能衰竭的病例报道。很罕见的由于肿瘤溶解综合症而导致肾功能损害的病例也有报道。

皮肤病：有报道在盐酸伊立替康治疗中出现脱发。也有报道会发生皮疹，但不会引起治疗的中断。

呼吸系统：严重的肺部不良事件很少见。在评估单药每周给药方案的临床研究中，超过半数有呼吸困难症状的患者有肺部转移；累及肺部的恶性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能与引起呼吸困难有关，但是它们的影响程度尚不明确。对于每三周一次给药方案，呼吸系统不良事件，如呼吸困难和 NCI 3/4 级的咳嗽，在一项临床研究中有 10.1% 的患者发生，而另一项研究中有 4.7% 的患者发生。

在日本早期的研究中发现小部分患者出现了有潜在致命可能的肺部综合症，包括呼吸困难、发热和胸部 X 片显示网状结节影。盐酸伊立替康对这些事件的影响难以评估，因为这些患者本身患有肺部肿瘤，一些患者先前就患有非恶性的肺部疾病。由于这些发现，在美国进行的临床研究中很少入组患有肺功能障碍、显著腹水或胸腔积液的患者。

神经系统：在单药每周给药方案的临床研究中，患者失眠和头晕的发生率分别为 19.4% 和 14.8%，但通常不认为它们与盐酸伊立替康有直接的关系。头晕有时是脱水患者发生直立性低血压所致。

心血管系统：在输注盐酸伊立替康的过程中可能发生血管舒张（潮红）。盐酸伊立替康有抗胆碱酯酶的活性。有可能出现与用药相关的心血管事件，包括猝死、失去知觉和心动过缓。在输注本品的时候要监测患者是否出现胆碱能效应，并且准备好阿托品以及时给予对症治疗。在对 304 例患者进行的单药每周方案的 II 期临床研究中未报道有猝死发生。在这些研究中，2 例患者（0.7%）出现了晕厥，一例患者（0.3%）出现了心动过缓。

在接受本品治疗的患者中罕有血栓事件的报道，包括心绞痛、动脉血栓形成、脑梗死、脑血管意外、深部血栓静脉炎、下肢血栓、心脏停搏、心肌梗死、心肌缺血、外周血管病症、肺栓塞、猝死、血栓性静脉炎、血栓形成和血管病症。这些事件发生的原因尚不明确。

其它：在临床研究中有 1%-10% 的患者发生了其它 NCI 3/4 级药物相关不良事件，包括粘膜炎、胆红素血症和低容量血症。少于 1% 的患者发生 NCI 3 或 4 级直肠疾病、胃肠道念珠菌感染、低血钾、低血镁、GGTP 增高、不适、脓毒血症和步态异常。

上市后监测

胃肠道异常：肠梗阻、巨结肠或胃肠道出血的病例报道很少，结肠炎包括盲肠炎（回盲部综合症）、局部缺血和溃疡性结肠炎的病例报道也很罕见。有些病例，发生结肠炎伴溃疡、出血、梗阻或感染。先前没有结肠炎的患者发生的梗阻也有报道。肠穿孔的报道很罕见。

有症状的胰腺炎或无症状的胰酶升高的报道很罕见。

低容量血症：肾功能损害和急性肾功能衰竭的报道罕见，一般发生在因为严重的胃肠道毒性反应而导致感染和/或血容量不足的患者。很少发生腹泻和/或呕吐或脓毒血症引起脱水的患者出现肾功能不全、低血压或循环衰竭。

免疫功能异常：过敏反应包括严重的过敏性或类过敏性反应也被报道过。

实验室检查：主要与腹泻和呕吐相关的低钠血症的报道罕见。无肝转移患者血清转氨酶（如 AST 和 ALT）水平的增高；淀粉酶暂时性升高和脂肪酶偶然的暂时性升高也罕有报道。

肌肉骨骼和结缔组织异常：有早期反应的报道如肌肉挛缩或痛性痉挛和感觉异常。

呼吸系统、胸廓和纵隔异常：在盐酸伊立替康治疗期间间质性肺部疾病表现如肺部浸润少见。早期反应如呼吸困难有被报道（见注意事项）。呃逆也曾有报道。

心脏异常：接受盐酸伊立替康的患者中曾观察到心肌缺血事件，主要发生在有潜在心脏疾病、具有其它心脏疾病危险因素或曾接受细胞毒药物化疗的患者。

神经系统异常：有报道经伊立替康治疗的患者会出现言语障碍，通常为一过性。在某些患者，其原因在伊立替康注射中或注射后出现的胆碱能综合症所引起。

慢性炎性肠病和/或肠梗阻；

胆红素超过正常值上限的 3 倍；

严重骨髓抑制；

WHO 体力状态评分 ＞ 2。

本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。

本品禁用于准备怀孕的妇女（见药理毒理，致癌性、致突变性和生育能力损害）。

本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

怀孕期用药

考虑到潜在遗传毒性，建议具有生育能力的女性患者在伊立替康治疗期间及末次给药后 6 个月内始终采取高效避孕指施。

给鼠静脉滴注放射标记的盐酸伊立替康后 5 分钟内，乳汁中显示有放射活性，而且在输注后的 4 小时乳汁中浓度是相应血浆浓度的 65 倍，已证明盐酸伊立替康会损害鼠的学习能力而且会引起出生后发育迟缓。

儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。

在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在 ≥ 65 岁的患者体内的终末半衰期是 6.0 小时，而在 ＜ 65 岁的患者体内为 5.5 小时。在 ≥ 65 岁的患者中 SN-38 的剂量-标准化 AUC_0-24 比 ＜ 65 岁的患者高 11%。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在 ≥ 65 岁的患者中使用较低的初始剂量（见用法用量）。

24 个月