本品主要成份为奥沙利铂

化学名称：（1R-反式）-（1,2-环己二胺-N,N'）[乙二酸（2-）O,O']络铂

化学结构式：

分子式：C₈H₁₄N₂O₄Pt

分子量：397.3

辅料：注射用水

与 5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于：

- 转移性结直肠癌的一线治疗。

- 原发肿瘤完全切除后的 III 期（Duke’s C 期）结肠癌的辅助治疗。

- 不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌（HCC）的治疗。

（1）10ml：50mg；（2）20ml：100mg

推荐剂量：

限成人使用

辅助治疗结肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85 mg/m²（静脉滴注）每2 周重复一次，共12 个周期（6 个月）。

治疗转移性结直肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为 85 mg/m²（静脉滴注）每 2 周重复一次，或 130 mg/m²（静脉滴注）每 3 周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应，或遵医嘱使用。

治疗不可手术切除的肝细胞癌时，在奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶和亚叶酸 FOLFOX4 方案中，奥沙利铂的推荐剂量为 85 mg/m²（静脉滴注）每 2 周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

奥沙利铂主要用于以 5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周重复治疗方案中，5-氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。5-氟尿嘧啶和亚叶酸的使用信息参见各自的说明书。

奥沙利铂应按照患者的耐受程度进行剂量调整（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

高危人群：

肾功能受损者

在有不同程度肾功能受损的消化道肿瘤患者中，奥沙利铂（每 2 周静脉输注 2 小时，最多 12 个周期）联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸（FOLFOX4）治疗，通过对平均肌酐清除率的进行评估，未发现奥沙利铂对肾功能有进一步的影响。

在患者群之间的安全性数据相似。但肾功能受损的患者的暴露持续时间相对短，轻度、中度及重度肾功能受损患者的中位暴露持续时间分别为 4、6 和 3 个周期；肾功能正常的患者的暴露持续时间则为 9 个周期。在肾功能受损的患者群中更多的患者因不良反应而终止治疗。严重肾功能受损患者的奥沙利铂起始剂量已降低至 65mg/m²。

肾功能正常或轻度及中度肾功能受损的患者，奥沙利铂的推荐剂量为 85mg/m²；严重肾脏功能受损患者，奥沙利铂推荐的起始剂量应降低至 65mg/m²（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

肝功能受损者

在一项 I 期临床研究中，包括了不同程度（从无到严重）肝功能受损的成年癌症患者，这些患者接受了奥沙利铂单一用药，持续 2 小时输注，每三周一个疗程的治疗。奥沙利铂的初始剂量建立在肝脏功能异常程度基础上，然后，不管肝脏功能受损的程度如何（从无到严重），均将给药剂量增加到 130 mg/m²。总体而言，所观察到的毒性的严重程度和类型为奥沙利铂应用中所预期的毒性。没有观察到总体毒性增加与肝脏功能恶化之间的相关性。在肝脏功能受损程度不同的各治疗组之间，事件的发生率没有任何差异。

在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整。

老年患者

对于年龄超过 65 岁的患者，奥沙利铂作为单药或与 5-氟尿嘧啶（5-FU）联合应用，都未见严重毒性反应增加。因此，对于老年患者，不需特殊的剂量调整。

用法：

奥沙利铂用于静脉滴注。

奥沙利铂使用时无需水化。

将奥沙利铂溶于 5%葡萄糖溶液 250-500ml 中（以便达到 0.2mg/ml 及以上的浓度），通过外周或中央静脉与亚叶酸静脉输注液（溶解在 5%葡萄糖溶液中）持续静脉滴注 2~6 小时。奥沙利铂与亚叶酸可通过在注射部位前使用 Y 型输液管连接器同时给予，置 Y 形管于紧靠静脉穿刺端, 但是两种药物不能混入同一个输液袋中。亚叶酸不能含有辅料氨丁三醇并且只能用 5%葡萄糖等渗溶液稀释，不能用碱溶液或氯化钠溶液或含氯离子溶液配制。

奥沙利铂必须在 5-氟尿嘧啶前滴注。

使用指导

奥沙利铂必须在使用前配制和进一步稀释。

使用操作说明

与其他细胞毒药物一样，使用和配制奥沙利铂必须遵照注意事项小心谨慎地进行。

操作指导

医务人员和护士在处置这一细胞毒药物时，在每一个步骤都应谨慎操作，以保证自己和周围环境的安全。

细胞毒药物注射溶液的配制必须由经过专业训练、并有医药知识的专业人士来进行，以确保环境的安全，尤其是配制者自身的安全。为达到这一目的，需要一个专用的区域。在这一区域内禁止吸烟、吃东西和喝水。

配制者必须有良好的装备。要有长袖的工作服、防护面具、帽子、防护眼镜、一次性消毒手套，工作台要有防护罩，废弃物应有专门的置放容器。

患者的排泄物和呕吐物必须妥善处理。

怀孕妇女应避免接触细胞毒药物。

任何打破的容器，必须当作污染物同样小心的处理。污染的废物应在贴有标签的硬质容器中焚烧掉。见下面的“废弃物处理”部分。

如果奥沙利铂溶液接触到皮肤或黏膜，应立即用大量的水冲洗。 

使用时的特殊注意事项

⚫ 不得使用含铝的注射材料。

⚫ 未经稀释不得使用。

⚫ 不得用盐溶液配制或稀释本品。

⚫ 不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，（特别是 5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）。

⚫ 输注奥沙利铂后，需冲洗输液管。

⚫ 只能使用推荐的溶剂（见后）。

⚫ 如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且应该按照法规要求对危险品的处理原则进行销毁。

注射前稀释

从瓶中取出溶液，立即用 250~500ml 的 5%的葡萄糖溶液稀释成 0.2mg/ml 以上浓度的溶液，然后静脉输注。

正常情况下，溶液的物理化学稳定性在 2℃到 8℃之间可保持 24 小时。

从微生物学角度看，此溶液应立即使用。

如果不立即使用，使用者必须保证使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在 2℃~8℃之间不应超过 24 小时，除非稀释是在可控、确认无菌的条件下进行。

使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才能使用。

本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。

不得用盐溶液配制和稀释本品。

输注

奥沙利铂应用时不需要预先水化。

奥沙利铂用 250~500ml 的 5%的葡萄糖溶液稀释成 0.2mg/ml 及以上浓度的溶液，必须通过外周或中央静脉滴注 2-6 小时。

当奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于 5-氟尿嘧啶使用。

废弃物处理

任何剩余药品，以及用于配制、稀释和注射用的所有物品，必须按照细胞毒药物的标准医院程序和毒性废弃物处理的现行法律规定进行销毁。

奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道（腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少、血小板减少）以及神经系统反应（急性、剂量累积性、外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。

结直肠癌

表1-3列出的不良反应发生率数据来自转移性结直肠癌治疗（EFC2962、EFC4584和EFC2964）和结肠癌辅助治疗（EFC3313）的临床研究（奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组分别包括416和1108例患者），以及上市后经验。

表1中显示的不良反应发生率是采用下列标准定义的： 非常常见（≥10%）、常见（≥1%且＜10%），不常见（≥0.1%且＜1%）、罕见（≥0.01%且＜0.1%）、非常罕见（＜0.01%）、未知（无法从已知数据中评估）。

表1 - 转移性结直肠癌治疗和结肠癌辅助治疗临床研究以及上市后不良反应总结

* 详见下面部分。

** 见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”。

肾脏和泌尿系统疾病

极少见报道急性肾小管坏死、急性间质性肾炎和急性肾功能衰竭。

血液学毒性

表2 - 临床研究中发生各级别血液毒性的患者百分率（%）

与奥沙利铂（130 mg/m²，每 3 周 1 次）单一给药相比，当奥沙利铂（85 mg/m²，每 2周 1 次）和 5-FU+/-亚叶酸联合给药时，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率增加，即贫血（80% vs 60%）、中性粒细胞减少症（70% vs 15%）、血小板减少症（80% vs 40%）。

当奥沙利铂单一给药或和 5-FU 联合给药时，严重贫血（血红蛋白<8.0 g/dL）或血小板减少症（血小板<50×10⁹/L）的发生率是相似的（<5%）。

与奥沙利铂单一给药时相比，当奥沙利铂和 5-FU 联合给药时，严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞<1.0×10⁹/L）的发生率更高（40% vs <3%）。

胃肠道毒性

表 3 - 临床研究中发生各级别胃肠道毒性的患者百分率（%）

需要使用有效的止吐药进行预防和/或治疗。

严重的腹泻和/或呕吐可能引起脱水、肠梗阻、小肠阻塞、低钾血症、代谢性酸中毒和肾脏功能的损害，尤其当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

另在一项由美国国家癌症研究所（NCI）申办的北美、多中心、开放、随机对照研究（N9741）中，在 795 名既往未接受治疗的局部晚期或转移性结直肠癌患者中，比较了两个试验性化疗方案（奥沙利铂联合输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸和奥沙利铂+伊立替康合并用药）与伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸方案的有效性和安全性。该研究中奥沙利铂联合输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸给药（n=267）的不良反应特点与其他研究相似。试验中的不良反应见表 4-6。5-氟尿嘧啶和奥沙利铂均与胃肠道和血液不良反应相关。当奥沙利铂与输注 5-氟尿嘧啶联用时，这些不良反应的发生率升高。

N9741中，治疗期间30天内的死亡发生率（不考虑因果关系）：奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组为3%，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸组为5%， 奥沙利铂加伊立替康组为3%。从治疗开始60天内的死亡率：奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组为2.3%，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸组为5.1%，奥沙利铂加伊立替康组为3.1%。

表4列出了N9741研究中报告的不良反应：按照身体系统和发生频率降序总结奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中事件总体发生率≥5%，以及发生率≥1%的按NCI不良反应分级标准（CTCAE）定义为3/4级的事件。

表 4 - N9741 研究中报告的不良反应（所有患者中发生率≥5%，但 NCI 3/4 级事件发生率≥1%）

*未特别说明的

**绝对中性粒细胞计数

表5列出了在N9741研究中报告的不良反应：根据身体系统以及发生频率降序总结在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中总体发生率≥5%，但NCI3/4级的发生率<1% 的事件。

表 5 - N9741 研究中报告的不良反应（所有患者中发生率≥5%，但 NCI3/4 级的事件发生率<1%）

*ANC：绝对中性粒细胞计数

表6列出了≥5%的患者发生的血液学改变（基于实验室检查值和NCI分级）。

表 6- N9741 研究中的血液学不良反应（发生率≥5%）

男性与女性以及<65 岁与≥65 岁患者间的不良反应相似，但是年龄较大的患者可能更易发生腹泻、脱水、低钾血症、白细胞减少、疲劳和晕厥。在奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中，≥2%且<5%的患者还报告了至少可能与治疗有关且潜在重要的其他不良反应（按发生频率降序排列）：代谢异常、肺炎、导管感染、眩晕、凝血酶原时间异常、肺、直肠出血、排尿困难、指甲变化、胸痛、直肠痛、晕厥、高血压、缺氧、不明感染、骨痛、色素变化以及荨麻疹。

根据临床研究结果，应重点关注下述不良反应：

过敏反应

奥沙利铂在任何给药周期都可能发生过敏反应，包括速发过敏反应，给药期间应密切观察，过敏反应严重者可致死，发生过敏反应的患者禁止再次使用奥沙利铂。既往有其他药物或食物过敏史的患者可能增加过敏反应风险。一旦发生过敏反应需立即停药并做相应的治疗，可选择肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药等药物进行治疗。临床试验中，所有级别过敏反应的发生率为 9~12%，结肠癌患者中观察到的 3/4 级过敏反应的发生率为 2~3%。过敏反应可包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、出汗、面部潮红、腹泻（伴随奥沙利铂给药发生）、呼吸短促、支气管痉挛、胸痛、低血压、定向力障碍和晕厥等。奥沙利铂上市后已收到过敏性休克导致死亡的报告。

神经系统毒性

神经病变

奥沙利铂与两种神经病变相关：

急性、可逆性、以外周为主的感觉神经病变：为早发型，发生在给药的数小时或1-2天内，在14天内消退，进一步给药会频繁复发。暴露于低温或冰冷物体可加速或恶化这些症状，患者通常表现为手、脚、口周围或咽喉一过性感觉异常、感觉迟钝和感觉减退，也观察到下颌痉挛、舌头感觉异常、构音困难、眼痛和胸部压迫感。在约56%接受奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸的研究患者中观察到急性、可逆性外周神经病变。约30%患者在任一周期内观察到急性神经毒性。在辅助治疗患者中出现3级外周感觉神经病变的中位周期数是9，而既往接受过治疗患者奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸合并用药后出现该病变的中位给药周期数是6。

在1~2%既往未接受治疗和既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者中观察到3/4级咽喉感觉迟钝的急性并发症，表现为主观感觉吞咽困难或呼吸困难，但没有任何喉痉挛或支气管痉挛（没有喘鸣或哮鸣）。奥沙利铂输注时应避免使用冰（黏膜炎预防措施），因为低温会加重急性神经病学症状。

持续性（>14天）、以外周为主的感觉神经病变：常见特征为感觉异常、感觉迟钝、感觉减退，但也可能因本体感觉缺失影响某些日常生活（如书写、解扣纽扣、吞咽、因本体感觉损害导致步行困难）。这些神经病变发生在48%接受奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗的临床研究患者中。没有出现过任何急性神经病变的患者也可出现持续性神经病变。大部分3级持续神经病变患者（80%）是由既往的1或2级发展所致。一些患者在中止奥沙利铂治疗后症状可能改善。在结肠癌辅助治疗试验中，采用美国国家癌症研究所的通用毒性标准评分（NCI CTC，版本1）中感觉神经部分相关内容作为预设模块对神经病变进行了分级。

详见表7：

表7 - 辅助治疗患者中感觉神经病变的NCI CTC分级

报告显示，接受奥沙利铂联合治疗的辅助患者中，所有级别外周感觉神经病变的发生率为92%，3级为13%。在最后一个给药周期后的28天随访中，60%患者有外周感觉神经病变（1级=40%，2级=16%，3级=5%），在6个月随访期时降低至39%（1级=31%，2级=7%，3级=1%），在18个月随访期降低至21%（1级=17%，2级=3%，3级=1%）。

在转移性结直肠癌治疗临床研究中，使用了不同于NCI CTCAE评分标准（版本2.0），临床研究特定神经毒性评分标准对神经病变进行分级（见表8）。

表8 - 转移性结直肠癌症患者的感觉异常/感觉迟钝分级评分标准

总体上，既往未接受治疗的转移性结直肠癌患者所有级别神经病变的发生率为82%，3/4级为19%；既往接受过治疗患者所有级别的为74%，3/4级为7%。在既往未接受治疗的结直肠癌患者临床试验中没有关于神经病变可逆性的信息。

可逆性后部白质脑病综合征

在临床试验（< 0.1%）和上市后经验中观察到可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（详见【注意事项】）。

肺毒性

奥沙利铂与肺纤维化（<1%研究患者）相关，其可能是致死的。在结肠癌辅助治疗的研究中，奥沙利铂+输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中咳嗽和呼吸困难的发生率总和在所有级别为 7.4%，3 级为<1%，没有 4 级事件，单独输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸组的所有级别为 4.5%，没有 3 级事件，4 级为 1%。此研究中，1 名奥沙利铂合并治疗组中的患者死于嗜酸性粒细胞性肺炎。在既往未接受治疗的结直肠癌患者研究中，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中咳嗽、呼吸困难和缺氧的发生率总和在所有级别为 43%，3 级和 4 级为 7%，伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸组（疗程不详）所有级别为 32%，3 级和 4 级为 5%。如果有不能解释的呼吸症状，如干咳，呼吸困难、湿啰音，或放射性肺浸润，应中止奥沙利铂给药直至进一步的肺部检查排除间质性肺病或肺纤维化。

肝毒性

肝毒性（定义为肝酶升高）可能与奥沙利铂联合治疗有关。在辅助治疗试验中证实有肝毒性，观察到转氨酶（57%：34%）和碱性磷酸酶（42%：20%）的增加在奥沙利铂联合治疗组比对照治疗组中更常见。两个治疗组胆红素增加的发生率相似。肝脏活组织检查的变化包括：紫癜，结节性再生性增生或窦状隙变化，窦周纤维化和静脉闭塞性损伤。如果肝功能检查结果异常或有门静脉高压，其不能用肝转移解释，应考虑肝血管疾病，如可能，应进行观察。奥沙利铂上市后已收到静脉闭塞性肝病（又称肝窦梗阻综合征、肝窦阻塞综合征）的报告，临床可表现为门静脉高压、脾脏肿大合并血小板减少。

上市后经验（发生率未知）

感染及侵染类疾病

脓毒性休克，包括致死结果

血液和淋巴系统疾病

溶血性尿毒症综合征

自身免疫性血细胞减少症

全血细胞减少症

继发性白血病

各类神经系统疾病

惊厥

缺血性和出血性脑血管疾病

心脏器官疾病

QT 间期延长，可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常，其结果可能是致命的。

急性冠脉综合征，包括心肌梗死、冠状动脉痉挛和心脏停搏。

心律失常类疾病，包括缓慢型心律失常、心动过速和房颤。

呼吸系统、胸及纵膈疾病

喉痉挛

肺炎和支气管肺炎，包括致死结局。

胃肠系统疾病

肠缺血，包括致死结果。

食管炎

十二指肠溃疡，以及并发症，如十二指肠溃疡出血和穿孔，其结果可能是致命的。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

横纹肌溶解症，包括致死结果。

血小板、出血以及凝血障碍

在接受抗凝剂治疗的患者中 INR 和凝血酶原时间延长

免疫系统疾病

迟发型超敏反应

皮肤及皮下组织疾病

过敏性血管炎

各类损伤、中毒及手术并发症

跌倒和跌倒相关损伤

肝细胞癌

在一项包括279例中国患者的亚洲区域的国际多中心临床研究（OXALI_L_00858）中，局部晚期或转移、不适合手术切除或局部治疗的肝细胞癌患者分别接受FOLFOX4方案或阿霉素单药治疗（FOLFOX4组：n=184例，阿霉素组：n=187例）。

在本研究中观察到的安全性数据与FOLFOX4 和阿霉素的既往用药经验一致，并且未发现新的药物不良反应发生。两个研究组间受试者报告的3/4 级不良反应的发生率相似。FOLFOX4组和阿霉素组分别有89%和87%的受试者发生了不良反应（p=0.7346）。

不良反应发生率最高的是恶心（FOLFOX4：38.3%，阿霉素：25.9%），其次是脱发（FOLFOX4：8.2%，阿霉素：43.7%）和呕吐（FOLFOX4：19.7%，阿霉素：14.9%）。见表9。

表 9 - OXALI_L_00858 中出现的非血液学不良反应

ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶，NOS=未特别说明的

FOLFOX4 组和阿霉素组中3/4 级不良反应的发生率分别为12.0%（22/183）和17.2%（30/174）。AST升高在3 级不良反应中的发生率最高（FOLFOX4：6.6%，阿霉素：6.3%）。见表10。

表 10 - OXALI_L_00858 中出现的 3/4 级非血液学不良反应

ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶

按照受试者列出了重要的血液学毒性-中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生率。最常见报告的血液学毒性为中性粒细胞减少症（FOLFOX4：68.9%，阿霉素：50.0%）。在3级和4级血液学毒性中，中性粒细胞减少症最常见（FOLFOX4 组和阿霉素组分别为21.9%和8.7%与12.6%和10.3%）。其次为白细胞减少症（FOLFOX4 组和阿霉素组分别为8.2%和0.6%与7.5%和2.3%）。见表11。

表11 - OXALI_L_00858试验中受试者的血液学毒性

奥沙利铂禁用于以下患者：

⚫ 已知对奥沙利铂过敏或对其它铂类化合物过敏者

⚫ 哺乳期妇女

迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了患者的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。

既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。在使用奥沙利铂期间应当避免哺乳。

与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采取有效的避孕措施。

目前尚不确定本品在儿童中应用的安全有效性。

对于年龄超过 65 岁的患者，奥沙利铂作为单药或与 5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性反应的发生增加。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。

24 个月。

制备完成的输注液：

制备完成的输注液在 2℃~8℃之间期理化性质的稳定性可保持 24 小时。从微生物学角度看，输注液应立即使用。

如果不立刻使用，贮藏时间在2℃到8℃之间不应长于24小时，除非稀释是在可控制的确认为无菌的条件下进行。