本品活性成份为哌柏西利

化学名称：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基) -2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₉N₇O₂

分子量：447.54

辅料名称：微晶纤维素，滑石粉，交联聚维酮，琥珀酸，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂(胃溶型)。

本品适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

(1)25mg；(2)125mg

应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。

推荐剂量

哌柏西利的推荐剂量为125mg，每天一次，连续服用21天，之后停药7天(3/1给药方案)，28天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。

当与哌柏西利联用时，芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。

给药方法

口服。可与食物同服或不同服(见【药代动力学】)。哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服(见【药物相互作用】)。

哌柏西利片剂应整片吞服(吞服前不得咀嚼、压碎或分割药片)。如果药片出现破损、裂纹或其他不完整的情况，则不得服用。

应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。应照常进行下次服药。

剂量调整

建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。

出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量，或永久停药来进行控制，请参照表1、2和3中提供的方案进行剂量调整(见【注意事项】和【不良反应】)。

表1.出现不良反应时哌柏西利剂量调整的建议

在开始哌柏西利治疗前、每个治疗周期开始时、前2个治疗周期的第15天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。

对于前6个治疗周期内发生最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少症的患者，其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每3个月一次、各周期开始之前以及有临床指征时。

建议在中性粒细胞绝对计数(Absolute Neutrophil Count,ANC)≥1,000/mm³且血小板计数≥50,000/mm³时接受哌柏西利。

表2.哌柏西利的剂量调整和管理一血液学毒性

表3.哌柏西利的剂量调整和管理一非血液学毒性

患有严重的间质性肺疾病(ILD)/肺部炎症的患者，永久停用哌柏西利。

特殊人群

老年人

≥65岁的患者无需调整哌柏西利的剂量(见【药代动力学】)。

儿科人群

尚未确定哌柏西利在<18岁儿童和青少年患者中的安全性和疗效。没有数据可用。

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害患者(Child-PughA级和B级)无需调整哌柏西利的剂量。重度肝功能损害(Child-PughC级)患者的推荐剂量为75mg，每天一次，采用3/1给药方案(见【注意事项】和【药代动力学】)。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者(肌酐清除率 [Creatinine Clearance,CrCl] ≥15mL/min)无需调整哌柏西利的剂量。需要血液透析患者的数据不充分，无法对该人群提供任何剂量调整建议(见【注意事项】和【药代动力学】)。

与CYP3A强效抑制剂合用时的剂量调整

避免伴随使用CYP3A强效抑制剂，考虑替换为没有或只有微弱CYP3A抑制作用的其他伴随用药。如果患者必须合用CYP3A强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量减少至75mg，每天一次。如果停用强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量增加至开始使用CYP3A强效抑制剂之前的剂量(在抑制剂的3至5个半衰期后)[参见【药物相互作用】和【药代动力学】]

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由哌柏西利引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征概要

哌柏西利的总体安全性特征评估来自在HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗(527例与来曲唑联用和345例与氟维司群联用)的872例患者的合并数据[包括研究PALOMA-1(A5481003)，研究PALOMA-2(A5481008)，研究PALOMA-3(A5481023)]。

临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见(≥20%)的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、腹泻、脱发和血小板减少症。哌柏西利的最常见(≥2%)的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染、贫血、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、疲乏和丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高。

在研究PALOMA-2中评估了哌柏西利(125mg/天)联合来曲唑(2.5mg/天)治疗对照安慰剂联合来曲唑治疗的安全性。哌柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为19.8个月，而安慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为13.8个月。在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有36%的患者因任何级别的不良反应而减量。43/444(9.7%)例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及13/222(5.9%)例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反应相关的永久停药。导致接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性粒细胞减少症(1.1%)和丙氨酸转氨酶升高(0.7%)。

不良反应列表

表4报告了3项随机研究[研究PALOMA-1(A5481003)，研究PALOMA-2(A5481008)，研究PALOMA-3(A5481023]的合并数据集中的不良反应。最终总生存期(OS)分析时，合并数据集中哌柏西利治疗的中位持续时间为14.8个月。

表5报告了3项随机研究的合并数据集中的实验室检查异常。

按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)和偶见(≥1/1,000至<1/100)。

表4.基于3项随机研究(N=872)合并数据集的不良反应

表5.基于3项随机研究(N=872)合并数据集的实验室检查异常

在PALOMA-2和PALOMA-3两项研究中，纳入了200例亚裔患者。在接受哌柏西利的亚裔患者中报告的3级或4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率高于非亚裔患者，因而在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者，但通过方案规定的剂量调整可控制总体安全性，亚裔患者与非亚裔患者具有相似的中位治疗持续时间。根据对已有的哌柏西利剂量暴露、安全性和疗效数据进行的累积分析，将125mg每日一次作为亚裔患者的起始剂量是恰当的。需根据患者个体的安全性和耐受性，严格遵循说明书调整哌柏西利剂量。

特定不良反应的描述

总体而言，3项随机研究中有716例(82.1%)无论以何种联用方案接受哌柏西利治疗的患者报告了任何级别的中性粒细胞减少症，其中分别有500例(57.3%)和97例(11.1%)患者报告3级和4级中性粒细胞减少症(见表4)。

3项随机临床研究中，至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为15天(12-700天)，≥3级中性粒细胞减少症的中位持续时间为7天。

0.9%接受哌柏西利与氟维司群联用和1.7%接受哌柏西利与来曲唑联用的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。

在总体临床研究中，大约2%接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症。

对活性成份或章节【成份】项下所列的任一辅料过敏者禁用。

禁止使用含圣约翰草的制品(见【药物相互作用】)。

有生育能力的女性/男性及女性避孕

接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶，应在治疗期间以及完成治疗后分别至少3周(女性)或14周(男性)内采取充分的避孕措施(如，双重屏障避孕)(见【药物相互作用】)。妊娠

尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性(见【药理毒理】)。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。

哺乳

尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。接受哌柏西利治疗的患者不应哺乳。

生育力

在非临床生殖毒性研究中，未发现对大鼠的发情周期(雌性)或交配和生育力(雄性和雌性)有影响。尚未获得对人类生育力影响的临床数据。根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的变化(睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少)，哌柏西利治疗可能会损害男性的生育力(见【药理毒理】)。因此，男性在开始哌柏西利治疗前应考虑保存精液。

尚未确定哌柏西利在18岁以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。

在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治疗的444例患者中，181(41%)例患者≥65岁，48(11%)例患者≥75岁。未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差异。65岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量(见【药代动力学】)。

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