本品活性成份为：罗伐昔替尼

化学名称：(R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈

化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₉N₇

分子量：321.39

辅料：微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。

本品用于中危-2或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PET-MF)成人患者的一线治疗，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

5mg

只有具备抗肿瘤药物应用经验的医生，方可指导患者使用本品治疗。

在开始本品治疗前，须进行全血细胞计数检查。初次使用本品时应每周监测一次全血细胞计数，包括白细胞、血小板和红细胞分类计数，4周后可每2至4周监测一次全血细胞计数，直到本品剂量达到稳定，然后可以根据临床需要进行监测（参

见【注意事项】）。

起始剂量

本品推荐起始剂量为每次15mg(5mg/片×3片），每日两次，两次用药间隔至少8小时，间隔12小时最佳。启动治疗时，患者基线血小板水平应不低于100×10⁹/L。

给药方法

本品为口服给药，空腹服用。

剂量调整

针对血液学不良反应的剂量调整指南：

剂量下调或暂停给药：

✓当患者50×10⁹/L≤血小板计数<100×10⁹/L或0.5×10⁹/L≤中性粒细胞<0.75×10⁹/L时，建议每周复查1次。

✓当患者血小板计数≤50×10⁹/L或中性粒细胞<0.5×10⁹/L时，对症处理，建议每周复查至少2次。

恢复给药或剂量上调：

剂量上调需在当前血小板计数稳定1周后进行，如：当血小板计数降至50×10⁹/L~75×10⁹/L且0.5×10⁹/L中性粒细胞<0.75×10⁹/L，剂量下调至5mg/次(每天两次)，而后血小板计数恢复至75×10⁹/L~100×10⁹/L且0.75×10⁹/L≤中性粒细胞<1.0×10⁹/L，则从检查结果为75×10⁹/L~100×10⁹/L的日期算起，稳定7天后复查，再上调至10mg/次（每天两次)，若复查血小板计数>100×10⁹/L且中性粒细胞≥1.0×10⁹/L，也上调至10mg/次(每天两次)，再稳定1周复查，决定是否上调至15mg/次(每天两次)。

针对骨髓纤维化患者的非血液学不良反应的剂量调整指南：

当发生1~2级非血液学不良反应时，原则上不进行剂量调整；发生≥3级的非血液学不良反应时，须暂停给药，并积极对症治疗，直至恢复至≤1级或基线水平。首次出现时，恢复至10mg/次(每天两次)给药；再次出现时，恢复至5mg/次（每天两次)给药。当降至最低给药剂量，仍然出现4级具有临床意义的非血液学不良反应时，应终止本品的治疗。

治疗终止

只要患者的获益仍然超过本品带来的风险，则可在医师的指导下，继续治疗。但是，如果自开始治疗至第24周，脾脏体积较治疗前没有缩小且症状没有得到改善，则应终止本品的治疗。

对于使用本品治疗后，已经出现一定程度临床改善的患者，如果继续治疗期间出现了脾脏体积较治疗前增加≥25%，且与疾病相关症状不再有实质性改善，则建议应终止本品的治疗。

使用本品治疗过程中，转化为白血病的患者或不能耐受本品最低给药剂量(5mg/次，每天两次)的患者，应终止本品的治疗。

与强效CYP3A4抑制剂合并给药

尚未获得本品与强效CYP3A4抑制剂合并使用的确切数据，预计联用会增加本品的暴露量。本品治疗期间应避免合并使用强效CYP3A4抑制剂。

特殊人群

肾功能不全患者

肾功能不全患者不建议使用本品。

肝功能不全患者

肝功能不全患者不建议使用本品。

儿童

尚未对本品用于儿童和青少年(<18岁)的安全性和有效性进行研究。

老年人

年龄>65岁的骨髓纤维化患者接受本品治疗无需调整剂量。

本说明书描述了在相关临床试验中观察到的，可能是由罗伐昔替尼片引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

罗伐昔替尼片的安全性数据来自于9项在患者中开展的临床研究的数据汇总，总计有338例患者接受了本品的治疗。这些临床试验包括5项骨髓增殖性肿瘤(含骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症)、3项急性或慢性移植物抗

宿主病和1项噬血细胞综合征适应症的临床研究，5项骨髓增殖性肿瘤适应症研究共纳入221例患者。338例患者中，接受10mg每日两次剂量的患者330例，接受15mg每日两次剂量的患者227例，其中有180例骨髓增殖性肿瘤患者暴露于≥15mg(每天两次)剂量水平。

在330例接受≥10mg(每天两次)罗伐昔替尼片治疗的患者中，罗伐昔替尼片的中位暴露时间为10.85个月(范围为0.01至43.03个月），有230例（69.70%)患者治疗超过24周，155例（46.97%)患者治疗超过48周；罗伐昔替尼片的中位给药剂量强度为25.31mg/天(约12.65mg每天两次），给药剂量强度范围为10mg/天(5mg每天两次)至60mg/天(30mg每天两次）。

在这330例接受≥10mg(每天两次)罗伐昔替尼片治疗的患者中，135例(40.91%)发生≥3级不良反应，65例(19.70%)发生严重不良反应，0例发生致死性不良反应，42例(12.73%)的患者因与罗伐昔替尼片相关的不良反应而终止治疗。

不良事件汇总表

表1列出了暴露于≥10mg(每天两次)罗伐昔替尼片治疗的330例患者的不良反应汇总情况，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥1/10）、常见(≥1/100至<1/10)，偶见(≥1/1000至<1/100)，罕见(≥1/10,000至<1/1,000)。每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

表1 临床试验中使用罗伐昔替尼片的不良反应

*目前仅报道和出现在急性或慢性移植物抗宿主病患者中；

a高脂血症包括高甘油三酯血症、血甘油三酯升高、高胆固醇血症、高脂血症；

b高钾血症包括高钾血症、血钾升高；

c高血糖症包括高血糖症、血葡萄糖升高、2型糖尿病；

d低白蛋白血症包括低白蛋白血症、白蛋白球蛋白比值降低、血白蛋白降低；

e其他电解质紊乱包括高镁血症、低镁血症、低氯血症；

f肺部感染包括感染性肺炎、肺部炎症；

g尿路感染包括尿路感染、膀胱炎、尿道炎；

h疱疹病毒感染：带状疱疹、口腔疱疹；

i真菌感染包括真菌感染、真菌性肺炎、口腔念珠菌病；

j皮肤感染包括皮肤感染、毛囊炎；

k口腔非感染性疾病：口腔溃疡、非感染性龈炎、牙疼；

l腹痛包括腹痛、上腹痛；

m胃肠出血包括胃肠出血和上消化道出血；

n蛋白尿包括蛋白尿、尿蛋白检出；

o心率失常包括室上性期外收缩、窦性心动过缓、室性期外收缩、心律失常、窦性心率失常、窦性心动过速；

p头痛包括头痛、偏头痛；

9外周水肿包括外周水肿、外周肿胀；

r肝损伤包括肝损伤、药物诱导的肝损伤；

s高血压包括高血压、血压升高；

t淋巴细胞计数降低包括淋巴细胞计数降低、淋巴细胞百分比降低；

u血胆红素升高包括血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高；

v凝血功能检查异常包括血纤维蛋白原降低、低纤维蛋白原血症、纤维蛋白D一二聚体升高、活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间延长、凝血障碍；

w中性粒细胞计数升高包括中性粒细胞计数升高、中性粒细胞百分比升高；

x心电图异常包括心电图异常、心电图T波异常、心电图T波倒置、心电图ST段异常、心电图ST-T段变化、心电图ST段压低、心电图Q波异常、心电图QRS波群异常；

中危-2/高危骨髓纤维化患者

在一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照的Ⅱ期临床研究(TQ05105-Ⅱ-01)中，对罗伐替替尼片与羟基脲片治疗中危-2、高危骨髓纤维化的不良反应进行了比较。共107例患者按2:1随机分组接受罗伐昔替尼15mg或羟基脲0.5g，每日两次口服。罗伐昔替尼组发生率≥5%的不良反应见表2。罗伐昔替尼组中导致暂停用药、减量和导致永久停药的不良反应发生率分别为29.17%、59.72%和5.56%(羟基脲组分别为28.75%、42.86%和14.29%)，无导致死亡的的不良反应发生。

表2 TQ05105-Ⅱ-01研究中罗伐昔替尼组发生率≥5%的不良反应

a根据国立癌症研究所(NCI)-不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版，对严重程度进行分级；

b包括原罗伐昔替尼组72例以及从羟基脲组转组接受罗伐昔替尼治疗的18例，合计共90例。

特定不良反应描述

本品特定不良反应来自于在9项临床研究中接受罗伐昔替尼片治疗的338例患者，其中含来自5项临床研究的180例接受≥15mg(每天两次)罗伐昔替尼片治疗的骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者，针对以下不良反应的管理参见[注意事项]。

血小板计数降低

本品临床试验的338例患者中，血小板计数降低的发生率为42.31%，其中，≥3级血小板计数降低的发生率为16.57%。治疗过程中，因血小板降低导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为28.11%、10.06%和8.58%。

在180例接受≥15mg(每天两次)剂量水平的MPN患者中，血小板计数降低的发生率为53.33%，其中≥3级的血小板计数降低的发生率为19.44%的患者。患者出现血小板计数降低的中位时间为治疗后第15天。治疗过程中，因血小板降低导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为41.11%、16.11%和12.78%。大多数血小板计数降低在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

贫血

本品临床试验的338例患者中，贫血的发生率为36.98%，其中，≥3级贫血的发生率为15.38%。治疗过程中，因贫血导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为2.66%、1.78%和2.07%。

在180例接受≥15mg(每天两次)剂量水平的MPN患者中，贫血的发生率为46.11%，其中≥3级贫血的发生率为21.11%。患者出现贫血的中位时间为治疗后第29天。治疗过程中，因贫血导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为3.89%、2.22%和2.78%。大多数贫血在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

高钾血症

本品临床试验的338例患者中，高钾血症的发生率为4.73%，其中，≥3级高钾血症的发生率为2.07%。治疗过程中，因高钾血症导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为0.30%、0.59%和0.59%。

在180例接受≥15mg(每天两次)剂量水平的MPN患者中，高钾血症的发生率为8.33%，其中≥3级高钾血症的发生率为3.3%。患者出现高钾血症的中位时间为治疗后第29天。治疗过程中，因高钾血症导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为0.56%、1.11%和1.11%。大多数高钾血症在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

肾毒性

接受本品治疗的患者可能会发生血肌酐升高、血尿素升高等实验室检查指标异常，或出现蛋白尿、血尿症、肾功能异常、肾衰等肾脏及泌尿系统疾病。

本品临床试验的338例患者中，血肌酐升高的发生率为10.06%，其中，≥3级血肌酐升高的发生率为0.30%。治疗过程中，因血肌酐升高导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为0.59%、0.30%和0.30%。

在180例接受≥15mg（每天两次）剂量水平的MPN患者中，血肌酐升高的发生率为14.44%，其中≥3级血肌酐升高发生率为0.56%。患者出现血肌酐升高的中位时间为治疗后第97天。治疗过程中，因血肌酐升高导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为1.11%、0.56%和0.56%%。大多数血肌酐升高在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

在180例接受≥15mg（每天两次)剂量水平的MPN患者中，血尿素升高、蛋白尿、血尿症、肾功能异常、肾衰（肾功能不全）的发生率分别为13.33%、8.33%、3.33%、3.89%和1.67%，这其中绝大部分为1~2级；有0.56%的患者(1例）因肾功能异常而减少了罗伐昔替尼片的给药剂量，有1.67%的患者(3例）因肾功能异常、0.56%的患者(1例)因排尿困难而暂停过罗伐昔替尼片的给药，有1.11%的患者(2例）因肾功能异常而终止本品的治疗。

感染

在接受本品治疗的患者中有严重感染(包括细菌、病毒或真菌；肺部感染、尿路感染等)和机会感染的报告，暂无药物相关致死的个例报告。

本品临床试验的338例患者中，发生的所有感染和≥3级感染不良反应的比例分别为25.59%和10.95%。其中，因感染不良反应导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为1.78%、4.14%和3.85%。

在180例接受≥15mg(每天两次)剂量水平的MPN患者中，发生的所有感染和≥3级感染不良反应的比例为23.33%和6.11%。其中，因感染不良反应导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为0.56%、3.33%和2.22%。大多数发生感染的患者经治疗后恢复。

尿路感染

接受本品治疗的患者可能会发生膀胱炎、尿道炎等尿路感染。本品临床试验的338例患者中，尿路感染的发生率为8.28%，其中，≥3级尿路感染的发生率为0.89%。治疗过程中，没有患者因尿路感染而发生过剂量调整或终止本品治疗。

在180例接受≥15mg（每天两次)剂量水平的MPN患者中，尿路感染的发生率为10.56%，其中≥3级尿路感染的发生率为1.11%。患者出现尿路感染的中位时间为治疗后第140天。治疗过程中，没有患者因尿路感染而发生过剂量调整或终止本品治疗。

肺部感染

接受本品治疗的患者可能会发生感染性肺炎、肺部炎症等肺部感染。本品临床试验的338例患者中，肺部感染的发生率为9.47%，其中，≥3级肺部感染的发生率为5.92%。治疗过程中，因感染性肺炎导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为0.89%、2.07%和2.07%。

在180例接受≥15mg（每天两次）剂量水平的MPN患者中，肺部感染的发生率为6.67%，其中≥3级肺部感染发生率为2.78%。患者出现感染性肺炎的中位时间为治疗后第286天。治疗过程中，因感染性肺炎导致罗伐昔替尼减量、暂停用药、终止治疗的发生率分别为0.56%、1.11%和1.11%。

病毒再激活

本品临床试验中有病毒再激活的报告，包括疱疹病毒再激活(如水痘-带状疱疹病毒[VZV]、单纯疱疹病毒[HSV])及乙型肝炎(HBV)再激活。

本品临床试验的338例患者中，带状疱疹的发生率为2.07%（4例为MF患者，3例为非MF患者)，其中3级的发生率为0.59%；单纯疱疹的发生率为0.3%（1例，为MF患者)，未发生3级及以上的单纯疱疹。在180例接受≥15mg(每天两次)剂量水平的MPN患者中，带状疱疹的发病率为2.22%，其中3级的发生率为0.56%；单纯疱疹的发生率为0.56%(仅1例），未发生3级及以上的单纯疱疹。

在本品临床试验中，已排除活动性乙型肝炎患者。338例患者中，有0.89%发生乙型肝炎再激活，均为1-2级，为MF患者。

活动性结核

本品临床试验的338例患者中，有0.3%的患者发生结核不良反应(仅1例，为结核性胸膜炎)，为MF患者，未发生3级及以上的结核。

本品临床试验的180例MPN患者中，有0.56%的患者发生结核不良反应(仅1例，为结核性胸膜炎)，未发生剂量调整。

出血

接受本品治疗的患者可能会发生鼻衄、胃肠出血、咯血、紫癜、皮肤出血、瘀斑等出血情况。在180例暴露于≥15mg(每天两次)剂量水平的MPN患者中，有6.11%的患者(11例）出现了上述出血事件，均为1~2级。治疗过程中，没有患者因出血而发生过剂量调整或终止本品治疗。

对本品活性成分或其中任何一种辅料过敏的患者禁用。

妊娠和哺乳期妇女禁用(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

孕妇

尚没有在妊娠女性中使用本品的数据，对于人体的潜在风险未知。动物研究表明，罗伐昔替尼片有胚胎和胎儿毒性（参见【药理毒理】)，在大鼠中没有观察到致畸性。出于谨慎考虑，禁忌在娠期间使用罗伐昔替尼片(参见【禁忌】)。在使用本品治疗期间，育龄女性应该采取有效的避孕手段。如果在使用本品治疗期间发生妊娠，必须对个体进行风险获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在风险。

哺乳期妇女

正在哺乳女性不得使用本品(参见【禁忌】)，因此当治疗开始时，应该停止母乳喂养。尚不清楚罗伐昔替尼片和/或其代谢物是否会分泌到人乳中。不能排除药物对母乳喂养儿童的风险。

生育力

尚没有罗伐昔替尼片对人类生育力影响的相关数据。

18周岁以下患者使用本品的有效性和安全性尚不明确。

本品临床研究中，在15mg每天给药两次的剂量水平以上的180例患者中，有56例(33.53%）患者的年龄>65周岁，该群体的不良反应发生情况与整体人群情况相似。目前的临床研究数据表明，老年患者在医师的指导下使用时，无需调整起始剂量。

36个月。