本品活性成份为枸橼酸伏维西利。

化学名称：7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺二枸橼酸盐。

化学结构式：

分子式：C₂₉H₄₀N₈OS·2C₆H₈O₇

分子量：933.00

辅料：乳糖、二氧化硅、硬脂富马酸钠、明胶空心胶囊。

本品适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者：

●与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；

●与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

以C₂₉H₄₀N₈OS计（1）25mg（2）100mg

本品应在具有抗肿瘤药物治疗经验的医师指导下用药。

推荐剂量和给药方法

枸橼酸伏维西利胶囊推荐剂量为200mg，口服给药，每日一次，可空腹或餐后服用。每天大约同一时间服药，连续服用21天，之后停药7天，28天为一个治疗周期。如果患者漏服，应在错过计划服药当天或随后尽快服药。离下次计划服药时间≤8小时，当天不需要补服，下一次按计划服药即可。

当与枸橼酸伏维西利胶囊联用时，氟维司群的推荐剂量为每次500mg，分别在第1、15、29天给药，之后每月一次。有关氟维司群用药的详细信息，请参见氟维司群的药品说明书。当与枸橼酸伏维西利胶囊联用时，芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。

接受枸橼酸伏维西利胶囊联合内分泌治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。

治疗用药应持续直到患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。

剂量调整

药物不良反应导致的剂量调整

治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、剂量下调或者永久停药进行管理。可参考表1对枸橼酸伏维西利进行暂停用药或/和下调剂量。

枸橼酸伏维西利剂量调整按照200mg、150mg、100mg相邻剂量级依次下调，最低调整剂量为100mg，参考表2。如患者因血液学毒性导致剂量降低，且患者无感染或发热，临床医师可以根据患者的获益风险比，决定是否剂量回调，每次依次回调一个剂量级；如患者回调剂量后再次发生3级及以上AE，则该患者后续周期不允许再次回调剂量。

如果出现给药暂停或剂量下调，原则上不进行给药周期的调整。

表1 针对不良反应推荐的枸橼酸伏维西利剂量调整方案

*根据CTCAE版本5.0（CTCAE=不良事件通用术语标准）进行分级。

**发热性中性粒细胞减少

表2 枸橼酸伏维西利剂量调整建议

*如需进一步降低剂量至100mg以下，则终止治疗。

特殊人群的使用

儿童或青少年

尚缺乏本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。

老年人

本品目前在≥65岁的老年患者中应用数据有限，建议应在医师指导下使用。

肝功能不全

轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）患者使用枸橼酸伏维西利无需调整剂量 。中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者枸橼酸伏维西利的推荐剂量为150mg，每日一次（见【临床药理】）。重度肝功能不全（Child-Pugh C级）患者的数据不充分，建议慎用。

肾功能不全

目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究。根据本品在105例肾功能正常或轻/中度不全（肾功能正常患者79例、轻度肾功能不全患者25例、中度肾功能不全患者1例）的晚期乳腺癌患者中的群体药代动力学分析，未见轻度肾功能不全对本品的药代动力学有明显影响。轻度肾功能不全患者使用枸橼酸伏维西利无需调整剂量（见【临床药理】）。中度和重度肾功能不全患者的数据不充分，建议慎用。

合并使用细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂

药物相互作用临床研究结果显示本品与CYP3A强抑制剂伊曲康唑联用具有显著相互作用（见【药物相互作用】）。因此应避免合并使用CYP3A4强效抑制剂，如果患者必须合用CYP3A4强效抑制剂，枸橼酸伏维西利的剂量应降低至100mg，每日一次。如果停用CYP3A4强效抑制剂，枸橼酸伏维西利的剂量应升高至开始使用CYP3A4强效抑制剂前所使用的剂量（在该CYP3A4抑制剂的3至5个半衰期之后）。

基于生理药代动力学模型预测结果，合用中效或弱效CYP3A4抑制剂的患者无需调整剂量。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由枸橼酸伏维西利和/或内分泌治疗引起的不良反应及其发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能无法反映临床实践中的实际发生率。

安全性概述

枸橼酸伏维西利的安全性数据来自一项Ib/II期临床研究（AH150201/AH150202-1）和两项III期临床研究（FCN-437c-III201和FCN-437c-III202）中接受枸橼酸伏维西利（≥200mg）联合内分泌治疗的共计464例患者的汇总数据，包括196例患者接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群（其中160例患者来自关键III期研究FCN-437c-III202）和268例患者接受枸橼酸伏维西利联合来曲唑/阿那曲唑（其中208例患者来自关键III期研究FCN-437c-III201）。

接受枸橼酸伏维西利联合不同内分泌治疗给药的464例患者均为女性、亚洲人，中位年龄为55岁（范围：27-84）。枸橼酸伏维西利的中位暴露时间为428.5天（范围：3-901）。

在464例接受枸橼酸伏维西利联合内分泌治疗的患者中报告的发生率≥20%且与枸橼酸伏维西利相关的不良事件包括：白细胞计数降低，中性粒细胞计数降低，贫血，血小板计数降低，高甘油三酯血症，天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高。

在464例接受枸橼酸伏维西利联合内分泌治疗的患者中报告的发生率≥2%且严重程度在3级及以上的与枸橼酸伏维西利相关的不良事件包括：中性粒细胞计数降低，白细胞计数降低，血小板计数降低，淋巴细胞计数降低，心电图QT间期延长，贫血，高甘油三酯血症。

不良反应列表

按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）和偶见（≥1/1,000至<1/100）。

表3 枸橼酸伏维西利联合氟维司群治疗后发生率≥5%不良反应汇总

注：FCN-437c-III202研究评估了枸橼酸伏维西利联合氟维司群±戈舍瑞林对比安慰剂联合氟维司群±戈舍瑞林的安全性。在接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群±戈舍瑞林的160例受试者中，枸橼酸伏维西利中位暴露时间为189天，氟维司群中位暴露时间为223天。其中有35%的受试者发生枸橼酸伏维西利剂量下调。

ª贫血包括以下首选术语（PT）：贫血，红细胞计数下降

ᵇ高脂血症包括以下PT：血脂异常，高脂血症，血胆固醇升高，血甘油三酯升高，低密度脂蛋白升高，高甘油三酯血症，高胆固醇血症

ᶜ感染包括属于感染及侵染类疾病系统器官分类的所有 P T（因本 临 床 研 究 进 行的 特 殊 时 期以 及COVID-19感染原因明确，故剔除COVID-19）。

ᵈ皮疹包括以下PT：机械性荨麻疹，湿疹，痤疮样皮炎，皮炎，皮疹，荨麻疹，药疹，过敏性皮炎

ᵉ角膜炎包括以下PT：角膜炎，暴露性角膜炎，角膜损伤

ᶠ干眼症包括以下PT：干眼，干眼症

ᵍ中性粒细胞计数降低包括以下PT：中性粒细胞百分比降低，中性粒细胞计数降低

ʰ高血压包括以下PT：血压升高，高血压

表4 FCN-437c联合来曲唑/阿那曲唑治疗后发生率≥5%不良反应汇总

注：FCN-437c-III201研究评估了枸橼酸伏维西利联合来曲唑/阿那曲唑±戈舍瑞林对比安慰剂联合来曲唑/阿那曲唑±戈舍瑞林的安全性。在接受枸橼酸伏维西利联合来曲唑/阿那曲唑±戈舍瑞林的受试者中，枸橼酸伏维西利中位暴露时间为439.5天，来曲唑中位暴露时间为455.5天，阿那曲唑中位暴露时间为382.5天。其中有38.9%的受试者进行过枸橼酸伏维西利剂量下调。

ª贫血包括以下PT：贫血，红细胞计数下降，血红蛋白降低

ᵇ高甘油三酯血症包括以下PT：高甘油三酯血症，血甘油三酯升高

ᶜ蛋白尿包括以下PT：蛋白尿，尿蛋白检出，尿白蛋白检出

ᵈ血尿包括以下PT：血尿症，尿潜血,尿潜血阳性，潜血阳性

ᵉ皮疹包括以下PT：湿疹，痤疮样皮炎，皮炎，皮疹，荨麻疹，药疹，神经性皮炎，过敏性皮炎

ᶠ口腔黏膜炎包括以下PT：牙龈肿胀，口腔溃疡，口腔黏膜炎，非感染性龈炎

ᵍ角膜疾病包括以下PT：角膜炎，角膜损伤，角膜脱落，角膜疾病

ʰ干眼症包括以下PT：干眼，干眼症

ⁱ肝功能检查异常包括以下PT：丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高，结合胆红素升高，γ-谷氨酰转移酶升高

特定不良反应的描述

中性粒细胞减少症

FCN-437c-III202研究中接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群±戈舍瑞林治疗的患者共160例，其中155例（96.9%）患者发生与枸橼酸伏维西利相关的中性粒细胞减少，其中119例患者（74.4%）发生3级及以上的中性粒细胞减少，仅有1例报告发热性中性粒细胞减少症（4级）。中性粒细胞减少的中位至首次事件发生时间是15天，中位持续时间为12.5天。44例（27.5%）患者发生了剂量下调，无患者因中性粒细胞减少导致永久停药。

FCN-437c-III201研究中接受枸橼酸伏维西利联合来曲唑/阿那曲唑±戈舍瑞林治疗的患者共208例，其中202例（97.1%）患者发生与枸橼酸伏维西利相关的中性粒细胞减少，其中159例患者（76.4%）发生3级及以上的中性粒细胞减少，分别有1例患者报告发热性中性粒细胞减少症（3级）和1例患者报告骨髓抑制（3级）。中性粒细胞减少的中位至首次事件发生时间是15天，中位持续时间为15天 。63例（30.3%）患者发生了剂量下调，无患者因中性粒细胞减少导致永久停药。

对于3-4级中性粒细胞减少，可能需要暂停给药、减量或停用本品，详见表1（见用法用量）。

已知对枸橼酸伏维西利或本品任何成分过敏者禁用。

有生育能力的女性

接受枸橼酸伏维西利治疗的有生育能力的女性，应在治疗期间以及治疗结束后至少90天内采取有效的避孕措施（见【药理毒理】）。

孕妇

尚缺乏关于孕妇使用枸橼酸伏维西利的临床数据。动物研究显示枸橼酸伏维西利具有生殖毒性（见【药理毒理】）。不建议孕妇使用枸橼酸伏维西利。

哺乳期妇女

尚未在人体或动物中进行相关研究以评价枸橼酸伏维西利对乳汁生成、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚枸橼酸伏维西利是否会分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在接受枸橼酸伏维西利治疗期间停止母乳喂养。

尚缺乏枸橼酸伏维西利在儿童和18岁以下青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18岁以下患者使用。

在接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群治疗的160例患者中，20例（12.5%）为65岁及以上患者；在接受FCN-437c联合来曲唑/阿那曲唑±戈舍瑞林治疗的208例患者中，62例（29.8%）为65岁及以上患 者 。尚未发现上述患者与年轻患者在使用FCN-437c治疗的安全性或有效性方面存在明显差异。建议老年患者应在医师指导下使用。

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