本品主要成份为哌柏西利

其化学名称为：

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基) -2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₉N₇O₂

分子量：447.54

辅料名称：微晶纤维素、单水乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

(1)75mg；(2)100mg；(3)125mg

应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。

推荐剂量

哌柏西利的推荐剂量为 125 mg，每天一次，连续服用 21 天，之后停药 7 天（3/1 给药方案），28 天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。

当与哌柏西利联用时，芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。

给药方法

口服。应与食物同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致（见【药代动力学】）。哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服（见【药物相互作用】）。

哌柏西利胶囊应整粒吞服（吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊）。如果胶囊出现破损、裂纹或其他不完整的情况，则不得服用。

应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。应照常进行下次服药。

剂量调整

建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。

出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量，或永久停药来进行控制，请参照表 1、2 和 3 中提供的方案进行剂量调整（见【注意事项】和【不良反应】）。

表 1. 出现不良反应时哌柏西利剂量调整的建议

*如需进一步降低剂量至 75 mg/天以下，则终止治疗。

在开始哌柏西利治疗前、每个治疗周期开始时、前 2 个治疗周期的第 15 天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。

对于前 6 个治疗周期内发生最高严重程度为 1 或 2 级中性粒细胞减少症的患者，其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每 3 个月一次、各周期开始之前以及有临床指征时。

建议在中性粒细胞绝对计数（Absolute Neutrophil Count, ANC）≥1,000/mm³ 且血小板计数≥50,000/mm³ 时接受哌柏西利。

表 2. 哌柏西利的剂量调整和管理—血液学毒性

按照 CTCAE 版本 4.0 分级。

ANC = 中性粒细胞绝对计数；CTCAE = 不良事件通用术语标准；LLN = 正常值下限。

a 表格适用于除淋巴细胞减少症以外的所有血液学不良事件（除非伴随临床事件，如机会性感染）

b ANC：1 级：ANC < LLN - 1500/mm³；2 级：ANC 1000 - <1500/mm³；3 级：ANC 500 - <1000/mm³；4 级：ANC <500/mm³。

表 3. 哌柏西利的剂量调整和管理—非血液学毒性

按照 CTCAE 版本 4.0 分级。

CTCAE = 不良事件通用术语标准。

患有严重的间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症的患者，永久停用哌柏西利。

^特殊人群

老年人

≥65 岁的患者无需调整哌柏西利的剂量（见【药代动力学】）。

儿科人群

尚无在儿科人群中使用本品治疗乳腺癌的相关数据。尚未确定本品在 18 岁以下的儿童和青少年中的疗效。当前可用的数据见【不良反应】和【药代动力学】。

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害患者（Child-Pugh A 级和 B 级）无需调整哌柏西利的剂量。重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者的推荐剂量为 75 mg，每天一次，采用 3/1 给药方案（见【注意事项】和【药代动力学】）。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者（肌酐清除率 [Creatinine Clearance, CrCl] ≥15 mL/min）无需调整哌柏西利的剂量。需要血液透析患者的数据不充分，无法对该人群提供任何剂量调整建议（见【注意事项】和【药代动力学】）。

与 CYP3A 强效抑制剂合用时的剂量调整

避免伴随使用 CYP3A 强效抑制剂，考虑替换为没有或只有微弱 CYP3A 抑制作用的其他伴随用药。如果患者必须合用 CYP3A 强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量减少至 75 mg，每天一次。如果停用强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量增加至开始使用 CYP3A 强效抑制剂之前的剂量（在抑制剂的 3 至 5 个半衰期后）（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由哌柏西利引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征概要

哌柏西利的总体安全性特征评估来自在 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗（527 例与来曲唑联用和 345 例与氟维司群联用）的 872例患者的合并数据 [包括研究 PALOMA-1 (A5481003)，研究 PALOMA-2 (A5481008)，研究PALOMA-3 (A5481023)]。

临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（≥20%）的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、腹泻、脱发和血小板减少症。哌柏西利的最常见（≥2%）的 ≥3 级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染、贫血、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、疲乏和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高。

在研究 PALOMA-2 中评估了哌柏西利（125 mg/天）联合来曲唑（2.5 mg/天）治疗对照安慰剂联合来曲唑治疗的安全性。哌柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为 19.8 个月，而安慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为 13.8 个月。在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有36% 的患者因任何级别的不良反应而减量。43/444（9.7%）例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及 13/222（5.9%）例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反应相关的永久停药。导致接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性粒细胞减少症（1.1%）和丙氨酸转氨酶升高（0.7%）。

不良反应列表

表 4 报告了 3 项随机研究 [研究 PALOMA-1 (A5481003)，研究 PALOMA-2 (A5481008)，研究PALOMA-3 (A5481023) ] 的合并数据集中的不良反应。最终总生存期（OS）分析时，合并数据集中哌柏西利治疗的中位持续时间为 14.8 个月。

表 5 报告了 3 项随机研究的合并数据集中的实验室检查异常。

按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至 <1/10）和偶见（≥1/1,000 至 <1/100）。

表 4. 基于 3 项随机研究（N=872）合并数据集及上市后经验的不良反应

ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶；ILD=间质性肺病；N/n=患者人数；N/A=不适用。

a 按照 17.1 版 MedDRA 列出首选术语（Preferred Term, PT）。

b 感染包括系统器官分类感染和侵染类疾病部分的所有 PT。

c 中性粒细胞减少症包括以下 PT：中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低。

d 白细胞减少症包括以下 PT：白细胞减少症、白细胞计数降低。

e 贫血包括以下 PT：贫血、血红蛋白降低、血细胞比容降低。

f 血小板减少症包括以下 PT：血小板减少症、血小板计数降低。

g 口腔炎包括以下 PT：阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、舌痛、口腔溃疡、粘膜炎症、口腔疼痛、口咽不适感、口咽疼痛、口腔黏膜炎。

h 皮疹包括以下 PT：皮疹、斑丘疹、皮疹瘙痒、红斑皮疹、丘疹样皮疹、皮炎、痤疮样皮炎、毒性斑疹。

i 间质性肺疾病 (ILD)/肺部炎症包含标准 MedDRA 分析查询中间质性肺疾病（狭义）已纳入的 PTs。

j 静脉血栓栓塞包括以下 PT：肺栓塞、栓塞、深静脉血栓、周围栓塞、血栓形成。

表 5. 基于 3 项随机研究（N=872）合并数据集的实验室检查异常

WBC-白细胞；AST-天冬氨酸氨基转移酶；ALT-丙氨酸氨基转移酶；N-患者人数；N/A-不适用。

注：实验室检查结果按照 NCI CTCAE 版本 4.0 严重程度级别分级。

* 来曲唑或氟维司群。

在 PALOMA-2 和 PALOMA-3 两项研究中，纳入了 200 例亚裔患者。在接受哌柏西利的亚裔患者中报告的 3 级或 4 级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率高于非亚裔患者，因而在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者，但通过方案规定的剂量调整可控制总体安全性，亚裔患者与非亚裔患者具有相似的中位治疗持续时间。根据对已有的哌柏西利剂量暴露、安全性和疗效数据进行的累积分析，将 125mg 每日一次作为亚裔患者的起始剂量是恰当的。需根据患者个体的安全性和耐受性，严格遵循说明书调整哌柏西利剂量。

特定不良反应的描述

总体而言，3 项随机研究中有 716 例（82.1%）无论以何种联用方案接受哌柏西利治疗的患者报告了任何级别的中性粒细胞减少症，其中分别有 500 例（57.3%）和 97 例（11.1 %）患者报告 3 级和 4 级中性粒细胞减少症（见表 4）。

3 项随机临床研究中，至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为 15 天（12-700 天），≥3 级中性粒细胞减少症的中位持续时间为 7 天。

0.9% 接受哌柏西利与氟维司群联用和 1.7% 接受哌柏西利与来曲唑联用的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。

在总体临床研究中，大约 2% 接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症。

儿科人群

研究 A5481092 已在 79 例实体瘤（包括复发/难治性尤文肉瘤 [EWS]）儿科患者中评估了哌柏西利联合化疗的研究，哌柏西利在该儿科人群中的安全性特征与已知的成人人群中的安全性特征一致。

对活性成分或章节【成份】项下所列的任一辅料过敏者禁用。

禁止使用含圣约翰草的制品（见【药物相互作用】）。

有生育能力的女性/避孕

接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶，应在治疗期间以及完成治疗后分别至少 3 周（女性）或 14 周（男性）内采取充分的避孕措施（如，双重屏障避孕）（见【药物相互作用】）。

妊娠

尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性（见【药理毒理】）。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。

哺乳

尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。接受哌柏西利治疗的患者不应哺乳。

生育力

在非临床生殖毒性研究中，未发现对大鼠的发情周期（雌性）或交配和生育力（雄性和雌性）有影响。尚未获得对人类生育力影响的临床数据。根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的变化（睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少），哌柏西利治疗可能会损害男性的生育力（见【药理毒理】）。因此，男性在开始哌柏西利治疗前应考虑保存精液。

尚未确定哌柏西利在 18 岁以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。

在 PALOMA-2 研究中接受哌柏西利治疗的 444 例患者中，181（41%）例患者 ≥65 岁，48（11%）例患者 ≥75 岁。未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差异。65 岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量（见【药代动力学】）。

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