本品活性成份为达可替尼

化学名称：(2E)-N- {4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基] -7-甲氧基喹唑啉-6-基} -4-(哌啶-1-基)丁-2-一水烯胺

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₅ClFN₅O₂·H₂O

分子量：487.95

辅料：微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）

单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

（1）15mg；（2）45mg

患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。必须基于肿瘤样本经充分验证的检测方法证实为EGFR19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变阳性的患者方可使用。

推荐剂量

本品的推荐剂量为每日一次口服45mg，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。本品可与食物同服，也可不与食物同服（见【药代动力学】）。

每天在大致相同的时间服用本品。如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量或补充服用漏服剂量，而应在下一次的服药时间服用规定剂量。

针对不良反应的剂量调整

如果出现不良反应，按照表1 中所述降低本品的剂量。表2中提供了针对特定不良反应的剂量调整。

表1. 针对不良反应的本品推荐剂量降低方案

表2. 针对不良反应的本品剂量调整

a美国国立癌症研究院通用不良事件术语标准第4.03版

针对使用降酸剂的剂量调整

服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂（PPI）。可使用局部作用的抗酸剂或组胺2（H2）受体拮抗剂代替PPI；在服用H2受体拮抗剂至少6小时前或至少10小时后给予本品（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

肾损害

不建议对轻度或中度肾功能损害（依据Cockcroft-Gault公式预计肌酐清除率[CLcr]在30~89ml/min）的患者调整剂量。尚未确定重度肾功能损害（CLcr＜30 ml/min）患者的本品推荐剂量（见【药代动力学】）。

肝损害

不建议对轻度、中度或重度肝损害（Child-Pugh A级，B级或C级）的患者调整剂量（见【药代动力学】）。

以下药物不良反应在本说明书的其他部分另有描述：

 • 间质性肺病（见【注意事项】）

 • 腹泻（见【注意事项】）

 • 皮肤不良反应（见【注意事项】）

临床试验经验

由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接和在其他药物临床试验中观察到的不良反应率相比较，且未必能反映实际应用中的不良反应率。

【注意事项】中的数据反映了394名初治或先前曾接受过治疗的EGFR19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的NSCLC患者在4项随机、对照试验[ARCHER 1050(N=227)、研究A7471009(N=38)、研究A7471011(N=83)和研究A7471028(N=16)]和一项单臂试验[研究A7471017(N=30)中按照45mg每天一次的推荐剂量接受达可替尼治疗的情况。达可替尼的中位暴露时间为10.8个月（范围0.07-68）（见【注意事项】）。

下述数据反映了227名EGFR突变阳性、转移性NSCLC患者在随机、对照试验（ARCHER 1050）中接受达可替尼治疗的情况；224名患者在对照组每天一次口服250mg吉非替尼。有ILD、间质性肺炎或脑转移病史的患者被排除入组。达可替尼的中位暴露时间为15个月（范围0.07-37）。

在接受达可替尼治疗的患者中，最常见（发生率＞20%）的不良反应有腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲沟炎（64%）、口腔黏膜炎（45%）、食欲减退（31%）、皮肤干燥（30%）、体重下降（26%）、脱发（23%）、咳嗽（21%）和瘙痒（21%）。

27%接受本品治疗的患者出现了严重不良反应。最常见（发生率≥1%）的严重不良反应有腹泻（2.2%）、间质性肺病（1.3%）。57%接受本品治疗的患者曾中断给药。导致给药中断的最常见（发生率＞5%）不良反应有皮疹（23%）、甲沟炎（13%）和腹泻（10%）。66%接受本品治疗的患者曾降低剂量。导致剂量降低的最常见（发生率＞5%）不良反应有皮疹（29%）、甲沟炎（17%）和腹泻（8%）。

18%的患者出现了导致永久停用本品的不良反应。导致永久停用本品的最常见（发生率＞0.5%）不良反应有：皮疹（2.6%）、间质性肺病（1.8%）、口腔黏膜炎（0.9%）和腹泻（0.9%）。

表3和表4分别汇总了ARCHER 1050研究中最常见的不良反应和实验室检查异常。ARCHER 1050并未设计证明本品或吉非替尼在表3或表4中列出的任何不良反应或实验室值在不良反应率上是否有统计学显著差异。

表3. ARCHER 1050研究中≥10%的接受本品治疗的患者出现的不良反应*

*美国国立癌症研究院通用不良事件术语标准（NCI CTCAE）第4.03版。

a所有级别包括1至5级。

b达可替尼组有1例5级（致命的）事件。

c口腔黏膜炎包括黏膜炎症和口腔黏膜炎。

d皮疹包括痤疮性皮炎、皮疹、斑丘疹。

e甲沟炎包括指甲感染、指甲毒性、甲折断、指甲剥离、脱甲病、甲沟炎。

f皮肤干燥包括皮肤干燥、干燥病。

g瘙痒包括瘙痒、全身性瘙痒、皮疹瘙痒。

h鼻粘膜异常包括鼻衄、鼻部发炎、鼻粘膜异常、鼻粘膜溃疡、鼻炎。

在ARCHER 1050研究中接受达可替尼治疗的患者中，已报告的发生率＜10%的其他不良反应（所有级别）包括：

全身性异常：疲乏9%

皮肤和皮下组织异常：皮肤皲裂9%、多毛1.3%、皮肤剥脱/剥脱性皮肤反应3.5%

胃肠系统异常：呕吐9%

神经系统异常：味觉障碍7%

呼吸系统异常：间质性肺病2.6%

视觉系统异常：角膜炎1.8%

代谢和营养异常：脱水1.3%

表4. ARCHER 1050研究中＞20%的患者相对基线恶化的实验室检查异常*

ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶

 *NCI CTCAE第4.03版，肌酐升高仅包括肌酐基于正常定义上限增加的患者。

 a基于有可用基线和至少一项治疗中实验室检查的患者数量。

无。

妊娠

风险总结

根据动物研究的结果及其作用机制，妊娠女性服用本品可对胎儿造成伤害（见【药理毒理】）。目前尚无有关妊娠女性服用本品的数据。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间口服一定剂量（暴露量接近45mg人类用药剂量的暴露量）达可替尼后，导致着床后流产和胎儿体重下降的发生率增加（见数据）。EGFR信号传导的缺失导致动物的胚胎死亡以及出生后死亡（见数据）。应告知妊娠女性本品对胎儿有潜在风险。

数据

动物数据

器官形成期间，妊娠大鼠每日口服5mg/kg/天（约为建议人用剂量时暴露量（基于曲线下面积 [AUC]的1.2倍）达可替尼后，导致着床后流产、母体毒性以及胎儿体重下降的发生率增加。

小鼠模型中的EGFR被破坏或消耗，表明EGFR在生殖和发育过程（包括胚泡植入、胎盘发育和胚胎-胎儿/出生后存活和发育）中至关重要。小鼠胚胎-胎儿或母体EGFR信号传导的降低或消除会阻碍植入，而且会在妊娠的各个阶段（通过对胎盘发育的影响）导致胚胎-胎儿流产、发育异常、活胎早亡以及胚胎/新生儿的多个器官发育不良。

哺乳期妇女

风险总结

目前尚无有关人乳中是否存在达可替尼或其代谢物或他们对母乳喂养婴儿或乳汁产生的影响的信息。由于母乳喂养的婴儿可能出现因本品导致的严重不良反应，因此应告知女性在使用本品治疗期间及治疗结束后至少17天内不要哺乳。

具有生育能力的女性和男性

妊娠检查

使用本品之前，首先确定具有生育能力的女性的妊娠状态。

避孕

妊娠女性使用本品可能会给胎儿带来伤害。

女性

应告知具有生育能力的女性在接受本品治疗期间及最后一次给药后至少17天内使用有效的避孕措施。

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

5项临床研究[ARCHER 1050(N=227)、研究A7471009(N=38)、研究A7471011(N=83)、研究A7471028 (N=16)和研究A7471017(N=30)中，患有EGFR突变阳性NSCLC的患者（N=394）每日口服一次45mg的本品，其中≥65岁的患者占40%。

对该群体进行的探索性分析表明，≥65岁的患者与65岁以下的患者相比，3和4级不良反应的发生率较高（67%比56%），且给药中断（53%比45%）和停用（24%比10%）的频率较高。

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