活性成份：曲妥珠单抗。曲妥珠单抗是一种重组 DNA 衍生的人源化 IgG1 单克隆抗体，是由悬浮培养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞 CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是亲和色谱法和离子交换法。 

辅料：重组人透明质酸酶（rHuPH20)，L-组氨酸，L-组氨酸盐酸盐一水合物，α,α-海藻糖二水合物，L-甲硫氨酸，聚山梨酯 20，注射用水。

转移性乳腺癌： 

本品适用于 HER2 阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 

早期乳腺癌： 本品适用于 HER2 阳性的早期乳腺癌： 

● 接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治 疗。 

● 多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。 

● 与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。 

● 与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm的乳腺癌。

600mg（5ml）/瓶

在本品治疗前，应进行 HER2 检测。 

使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。

本品应由专业医护人员给药。 

赫赛汀皮下制剂应通过皮下注射给药，请勿静脉给药。 

为防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保所制备和使用的药物为赫赛汀 （曲妥珠单抗）皮下制剂，而非赫赛莱（恩美曲妥珠单抗）或赫赛汀静脉制剂。 

建议本品皮下注射固定剂量 600mg（不按患者体重），每三周一次，2~5 分钟内完成给药。无需负荷剂量。 

注射部位应在左右大腿之间交替选择。新注射部位应离先前注射部位至少2.5cm，在健康皮肤上注射，禁止在红肿、挫伤、压痛或变硬的皮肤部位注射。本品治疗期间，其他皮下给药药物应选择不同部位注射。 

试验 MO22982 采用每三周一次给药方案对赫赛汀静脉输注和赫赛汀皮下注射制剂之间的治疗转换进行了研究（见【不良反应】）。

疗程 

● 转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。 

● 乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗 1 年或至疾病复发或不可耐受的毒性 （以先发者为准）。不建议早期乳腺癌（EBC）延长治疗超过 1 年。 

剂量调整 

临床试验中未减量使用过赫赛汀。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症，是否减少或暂停使用化疗药剂量应遵循特定指南。 

漏用 

如果患者漏用赫赛汀皮下给药一个剂量，建议尽快对其给予一次 600 mg 剂量 （即漏用剂量）。距离本品后续给药的时间间隔应不得少于 3 周。 

给药准备 

本品应直接使用，不可稀释或与其它药物混合。使用前应目视检查有无颗粒或变色。本品仅供单次使用。 

本品不含抗菌防腐剂。为控制微生物污染，将本品从西林瓶中抽入注射器后应立即使用。如不能立即使用，则制备过程应在可控的和已验证的无菌条件下进行。将本品从西林瓶中抽取入注射器后，溶液可在 2~8℃条件下稳定保存 24 小时，或在 20℃~25℃室温照明条件下稳定保存 4 小时。

将本品抽取入注射器后，建议将吸取针头替换为注射器胶盖，以避免针头中溶液风干及本品质量受到影响。必须在给药前即刻将皮下注射针头与注射器相连，随后将容量调整为 5 ml。

配伍禁忌 

未观察到赫赛汀皮下注射制剂与如下材料之间存在不相容性： 

● 丙烯或聚碳酸酯注射器 

● 不锈钢转移器 

● 注射针头 

● 聚乙烯 luer 锥形塞 

未使用的药品/过期药品的处理 

应最大程度地减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统，应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。应根据当地的要求处理未使用/过期药品。 

应严格遵守以下几个有关使用和处置注射器和其他医用利器的要求： 

● 注射器和针头不能重复使用。 

● 用过的针头和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器）。

以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论： 

● 心功能不全（见【注意事项】） 

● 给药相关反应（见【注意事项】） 

● 肺部反应（见【注意事项】） 

● 胚胎毒性（见【注意事项】） 

曲妥珠单抗（静脉输注和皮下注射）用药中最严重和/或常见的不良反应为心功能不全、给药相关反应、血液学毒性（特别是中性粒细胞减少症）、感染和肺部不良反应。 

在早期乳腺癌关键性试验中，曲妥珠单抗皮下注射的安全性特征总体上与静脉给药的已知安全性特征相似（分别评估了静脉给药 298 例和皮下给药 297 例患者）。 

重度不良事件（NCI CTC AE（3.0 版）≥3 级）平均分布于两种曲妥珠单抗制剂 （静脉和皮下分别为 52.3%和 53.5%）。

临床试验中的不良反应 

表 1 总结了在关键性临床试验中曲妥珠单抗（包括静脉输注和皮下注射）单用或与其他化疗药物联用所报告的不良反应。所有术语都基于关键性临床试验中的最高发生率。 

由于曲妥珠单抗常与其他化疗和放疗联合使用，因此很难确定不良事件与特定药物/放疗的因果关系。 

每种药物不良反应的相应频率类别基于以下惯例：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至 <1/10）、偶见（≥1/1,000 至 <1/100）、罕见（≥1/10,000 至 <1/1,000）、十分罕见（<1/10,000）、未知（无法从现有数据估测）。在每种发生率分类内，不良反应按发生率由高到低的顺序列出。 

表 1：在临床试验中接受赫赛汀治疗的患者中发生的药物不良反应总结

* 药物不良反应（ADR）确定为在至少一项主要随机临床试验中与对照组相比发生率相差至少为 2%的不良事件。 

**在试验 BO22227 中将曲妥珠单抗皮下给药组的注射部位疼痛确定为 ADR。此表中 ADR 是按其在所有主要临床试验中的最高发生率归入到适当的器官系统分类（SOC）中。 

+ 表示已有报道这些不良反应与死亡结局有关。 

1表示不良反应主要与输注相关反应有关。尚未获得这些不良反应的具体百分比。 

心功能不全 

充血性心力衰竭（NYHA 分级 II－IV）是曲妥珠单抗常见不良反应，会导致致命结果。接受曲妥珠单抗治疗患者中，观察到心功能不全的体征和症状，如呼吸困难、端坐呼吸、咳嗽增加、肺水肿、S3 奔马律或心室射血分数减少（见【注意事项】）。 

转移性乳腺癌 

在关键性转移性试验中，根据以往心功能不全定义的标准，与紫杉醇单药治疗组（1% – 4%）相比，曲妥珠单抗+紫杉醇组中患者的发病率为 9% - 12%，在曲妥珠单抗单药治疗组中，发病率为 6% – 9%。曲妥珠单抗+蒽环类/环磷酰胺治疗组（27%）中患者出现心功能不全的比率最高，并显著高于蒽环类/环磷酰胺治疗组（7% – 10%）。在对心功能前瞻性监测的后续试验中，与多西他赛单药治疗组（0%）相比，曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中患者出现有症状的心力衰竭的发病率为 2.2%。这些试验中，出现心功能不全的大部分患者（79%）接受充血性心力衰竭标准治疗后均有所改善。

早期乳腺癌（辅助治疗） 

在曲妥珠单抗联合化疗的三项关键性临床试验中，单独化疗患者中 3/4 级心功能不全（有症状的充血性心力衰竭（CHF））发生率与紫杉烷类序贯曲妥珠单抗治疗的患者相似（0.3 - 0.4%）。紫杉烷加曲妥珠单抗联合治疗患者发生率最高 （2.0%）。第 3 年，接受 AC→P（多柔比星 + 环磷酰胺之后用紫杉醇治疗）+ H（曲妥珠单抗）治疗患者心脏不良事件发生率达 3.2%，而 AC→P 治疗组患者为0.8%。5 年随访期未见累计心脏不良事件发病率增加。 

在 5.5 年时，AC→D（多柔比星 + 环磷酰胺之后用多西他赛）、AC→DH（多柔比星 + 环磷酰胺，之后用多西他赛 + 曲妥珠单抗）和 DCarbH（多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗）治疗组有症状的心脏事件或 LVEF 事件分别为 1.0%、2.3%和1.1%。对于有症状的 CHF（NCI-CTC 3-4 级），AC→D、AC→DH 和 DCarbH 治疗组 5 年发生率分别为 0.6%、1.9%和 0.4%。AC→D 与 DCarbH 组患者发生有症状的心脏事件的整体风险较低并且相似；相对 AC→D 和 DCarbH 治疗组，AC→DH 治疗组发生有症状的心脏不良事件的风险增加，表现为有症状的心脏不良事件或 LVEF事件累计发生率持续增至 2.3%，而两个对照治疗组（AC→D 和 DCarbH）约为1%。 

中位随访期 12 个月的结果在 1 年治疗组中，完成辅助化疗后接受曲妥珠单抗治疗的患者出现 NYHA III-IV 级心力衰竭的比率为 0.6%。中位随访期 3.6 年后，接受曲妥珠单抗治疗一年后的重度 CHF 和左心室功能不全发生率分别为 0.8%和 9.8%。 

在试验 BO16348 中，中位随访期 8 年的结果，接受曲妥珠单抗治疗一年后的重度 CHF（NYHA III-IV 级）发生率为 0.8%，轻度症状性和无症状性心室功能不全发生率为 4.6%。

曲妥珠单抗治疗患者中，71.4%重度 CHF 可逆（定义为事件发生后至少连续两次测定 LVEF 值≥50%）；79.5%轻症和无症状的左室功能不全的患者为可逆。约17%心功能不全相关的不良事件终点发生于曲妥珠单抗治疗结束后。 

在试验 NSABP B-31 和 NCCTG N9831 的联合分析中，对 AC→PH 组（多柔比星 + 环磷酰胺，之后用紫杉醇 + 曲妥珠单抗）中位随访 8.1 年，与 AC→PH 组中位随访 2.0 年进行的分析相比，新发心功能不全的发病率（检测指标 LVEF）无变化：18.5%的 AC→PH 病人 LVEF 值降低 10%~ 50%。在 AC→PH 组出现过有症状的充血性心力衰竭的病人，有 64.5%的病人左心室功能不全可逆，在最近一次随访时无症状，90.3%的病人完全或部分 LVEF 恢复。

早期乳腺癌（新辅助-辅助治疗） 

在关键性临床试验 MO16432 中，曲妥珠单抗联合新辅助化疗(包括 3 个周期的多柔比星，其累计剂量 180 mg/m2 )，曲妥珠单抗治疗组中有症状的心功能不全发生率达 1.7%。 

在关键性临床试验 BO22227 中，曲妥珠单抗联合新辅助化疗（包括 4 个周期的表柔比星，其累积剂量 300mg/m2）中位随访超过 70 个月时，心力衰竭/充血性心力衰竭发生率在曲妥珠单抗静脉输注治疗组中为 0.3%，在曲妥珠单抗皮下注射治疗组中为 0.7%。在较低体重（<59 kg，最低体重百分位数）患者中，曲妥珠单抗皮下注射治疗组所使用的固定剂量不会导致心脏不良事件风险升高或 LVEF 显著下降。 

给药相关反应（ARR）和超敏反应 

在曲妥珠单抗临床试验（包括静脉输注和皮下注射）中监测到 ARR，如寒战和/或发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降和呼吸窘迫（见【注意事项】）。 

ARR 临床上很难与超敏反应相区分。 

根据不同适应症、曲妥珠单抗与化疗联合治疗或单药治疗、不同的数据采集方法，各研究之间的各级 ARR 的发生率有所不同。

在新辅助-辅助早期乳腺癌治疗（试验 BO22227）中，曲妥珠单抗静脉输注治疗组和皮下注射治疗组的 ARR 发生率分别达 37.2%和 47.8%。治疗期间，曲妥珠单抗静脉治疗组和皮下治疗组的重度（3 级）ARR 分别达 2.0%和 1.7%。未发现 4 级或5 级 ARR。 

在个别病例中观察到过敏样反应。 

血液学毒性 

转移性乳腺癌治疗时，接受曲妥珠单抗静脉输注单药治疗后的血液学毒性发生率较低，WHO 分级 3 级的白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率低于 1%。未观察到 WHO 分级 4 级的毒性。曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗 WHO 分级 3 级或 4 级的血液学毒性高于紫杉醇单药治疗的患者（34% 比 21%）。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗 3 级或 4 级的血液学毒性高于多西他赛单药治疗的患者（3/4 级中性粒细胞减少症发生率 32% 比 22%，用 NCI-CTC 标准）。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性脓毒症高于多西他赛单药治疗的患者（23% 比 17%）。 

采用 NCI-CTC 标准，在试验 BO16348 中，曲妥珠单抗治疗组0.4%患者从基线水平上升 3 或 4 级，对照组为 0.6%。 

肝脏和肾脏毒性 

转移性乳腺癌治疗时，接受曲妥珠单抗静脉输注单药治疗后有 12%患者会出现WHO3 或 4 级肝脏毒性，该毒性与其中 60%患者的肝脏疾病进展有关。 

与紫杉醇单药治疗患者相比，使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生 WHO3或4 级肝毒性的频率更低（7% vs 15%）。并且没有观察到 WHO3或4级肾脏毒性的发生。 

感染 

曲妥珠单抗治疗的患者观察到感染的发生率增加，主要是临床意义较小的轻度上呼吸道感染或尿道感染。 

腹泻 

转移性乳腺癌治疗时，接受曲妥珠单抗静脉输注单药治疗后的腹泻发生率为 27%。与紫杉醇单药治疗相比，接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者中腹泻（主要为轻度至中度）发生率增加。 

试验 BO16348 中接受曲妥珠单抗治疗的患者第一年治疗期内腹泻发生率为 8%。 

免疫原性 

在早期乳腺癌（EBC）新辅助-辅助试验 BO22227 中，中位随访时间超过 70 个月时，曲妥珠单抗皮下给药制剂组中有 15.9%（47/295）的患者产生了抗曲妥珠单抗抗体。在 47 例本品治疗的患者中，有 3 例的基线后样本中检测到中和性抗曲妥珠单抗抗体。 

这些抗体的临床相关性尚不清楚。抗曲妥珠单抗抗体对本品的药代动力学、疗效 [按病理学完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）评估]及安全性[按给药相关反应（ARR）评估] 无影响。 

曲妥珠单抗静脉输注和曲妥珠单抗皮下注射之间的治疗转换 

试验 MO22982 在 HER2 阳性早期乳腺癌患者中对曲妥珠单抗静脉输注和皮下注射之间的治疗转换进行了研究，主要目的是评价患者对曲妥珠单抗静脉输注或皮下注射给药途径的喜好。在该试验中，采用双臂、交叉设计对 2 个队列（一个队列采用曲妥珠单抗皮下西林瓶装，另一个队列采用曲妥珠单抗皮下一次性注射装置SID）进行研究，患者被随机分配接受两种不同三周给药方案的曲妥珠单抗治疗序列（静脉输注（1~4 周期）→皮下注射（5~8 周期），或皮下注射（1~4 周期）→静脉输注（5~8 周期））其中一种。作为 HER2 阳性 EBC 辅助治疗研究的一部分，患者未接受过曲妥珠单抗静脉输注治疗（20.3%）或先前接触过曲妥珠单抗静脉输注治疗（79.7%）。总体而言，自曲妥珠单抗静脉输注向皮下注射转换或相反转换均良好耐受。转换前严重不良事件发生率（1~4 周期）、3 级不良事件以及不良事件导致的治疗中止发生率均较低（<5%），且与转换后的发生率（5~8 周期）相似。未报告 4 级或 5 级不良事件。 

曲妥珠单抗皮下注射在 EBC 患者中的安全性和耐受性 

试验 MO28048 评价曲妥珠单抗皮下注射作为辅助疗法的安全性和耐受性，入 选 HER2 阳性 EBC 患者至曲妥珠单抗皮下西林瓶装队列（N = 1868 例患者，包括 20 例接受新辅助治疗的患者）或曲妥珠单抗皮下 SID 队列（N = 710 例患者，包括 21 例接受新辅助治疗的患者）。主要分析包括中位随访时间长达 23.7 个月的患者。 未观察到新的安全信号，且结果与曲妥珠单抗静脉输注和曲妥珠单抗皮下注射的已知安全性一致。此外，与体重较高患者相比，体重较低患者在 EBC 辅助治疗中使用曲妥珠单抗皮下注射固定剂量治疗时，安全性风险、不良事件和严重不良事件未增加。试验 BO22227 在中位随访超过 70 个月时的最终结果也与曲妥珠单抗静脉输注和曲妥珠单抗皮下注射的已知安全性一致，未观察到新的安全性信号。 

上市后经验 

以下药物不良反应为曲妥珠单抗上市后经验中确认的不良反应。 

表 2:上市后治疗中报告的不良反应

不良事件 

下表给出了以往接受曲妥珠单抗治疗的患者所报告的不良事件。由于没有证据表明曲妥珠单抗与这些事件之间存在因果关系，在向管理部门报告时，下列不良事件不应考虑归属于预期事件。 

表 3：不良事件

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品辅料过敏的患者。

妊娠 

妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。有报道在上市后临床中，怀孕期间使用曲妥珠单抗的孕妇出现与羊水过少有关的肾生长和/或功能损害，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。 

应告知已孕患者对胎儿有害的可能性。如果孕妇使用曲妥珠单抗治疗，或者患者在曲妥珠单抗治疗期间或最后一剂曲妥珠单抗治疗 7 个月内怀孕，多学科专业人员要对其进行密切监测。 

避孕措施 

育龄妇女在使用曲妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后 7 个月内应采取有效的避孕措施（见【临床药理】）。 

生育 

尚不知晓曲妥珠单抗是否影响生殖能力。在动物生殖实验中没有证据表明本产品损害生育力或对胎儿有危害。 

生殖毒性 

生殖研究在猕猴中进行，按每周人的维持剂量（2mg/kg）的 25 倍剂量静脉给药 时，尚未有证据表明对胎儿有害。然而，当评价对于人的生殖毒性的风险时，啮齿 类动物 HER2 受体的形成在正常胚胎发育的重要性和缺乏此受体的突变小鼠胚胎死 亡的情况是要考虑在内的。妊娠早期（孕龄 20～50 天）和晚期（孕龄120～150 天）观察到曲妥珠单抗能透过胎盘。 

哺乳

尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，所以曲妥珠单抗治疗期间应避免哺乳。 

在猕猴中进行一项研究，妊娠 120~150 天以静脉给予 25 倍人类周维持剂量 （2mg/kg）的曲妥珠单抗，结果表明曲妥珠单抗可分泌到产后乳汁中。子宫内暴露于曲妥珠单抗及猴仔血清曲妥珠单抗阳性，对其出生后 1 个月内的生长发育无任何不良反应。

小于 18 岁患者使用本品的安全性和疗效尚未确立。

数据提示曲妥珠单抗的处置不因年龄而改变（见【临床药理】）。 

【肾功能不全患者】 

群体药代动力学分析显示，肾功能不全对曲妥珠单抗在患者体内的处置无影响。

2～8℃避光保存和运输，21 个月。