本品主要成份为艾伏尼布。 

化学名称：(2S)-N-[ (1S)-1-(2-氯苯基)-2-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氧代乙基]-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺

化学结构式：

* 表示手性中心

分子式：C₂₈H₂₂ClF₃N₆O₃

分子量：583.0

辅料：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、水溶性薄膜包衣

本品单药适用于携带易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。

本品联合阿扎胞苷用于携带易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变，因合并症无法使用强诱导化疗或者年龄≥75岁的新诊断急性髓系白血病（AML）患者。

IDH1突变的检测要求详见【用法用量】。

0.25 g

患者选择

在使用本品之前，必须确定患者骨髓或外周血中具有异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1） R132突变。应采用国家药品监督管理局（NMPA）批准的检测方法确定患者的IDH1突变状态再接受本品治疗。

推荐剂量

本品推荐剂量为500 mg，每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对未出现疾病进展或不可接受毒性的患者，需至少接受6个月治疗，以充分观察临床反应。

本品可空腹或餐后口服。服药时，不要进食高脂肪餐，以免导致血药浓度增加（参见【药代动力学】）。

不要掰开或碾碎本品服用。

本品每天应在固定时间服用。

如果服药后出现呕吐，不需补服；按照预定时间进行下一次服药。

如果漏服或未在既定时间服药，应尽快补服；但如果距下一次预定服药时间小于12小时，则无需补服，第二天恢复原计划时间服药即可。12小时内不得服药2次。

新诊断AML

从第1周期第一天开始使用本品。在每个疗程的第1 ~ 7天（或第1 ~ 5天和8 ~ 9天），本品需与阿扎胞苷联用，阿扎胞苷为每日一次，皮下或静脉给药，剂量为75 mg/m²。有关阿扎胞苷的其他给药信息，请参见处方信息。

针对毒性的监测

首次给药前、治疗的第一个月至少每周一次、治疗的第二个月每两周一次，此后治疗期间每月一次检查血细胞计数和血生化。在治疗的第一个月，每周一次监测血肌酸磷酸激酶。在治疗的前三周至少每周一次心电图（ECG）检查，此后，在治疗期间至少每月检查一次ECG。有任何异常发现均需及时处理（参见【不良反应】）。

针对毒性的剂量调整

应根据毒性反应暂停服药或降低剂量。关于剂量调整方案见表1。

表1：本品推荐的剂量调整方案

*1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级为危及生命。

与强CYP3A4抑制剂合并给药的剂量调整

如果必须与强CYP3A4抑制剂合并给药，应将本品剂量降低至250 mg，每日一次。在强CYP3A4抑制剂治疗停止后至少5个半衰期，可将本品恢复至推荐剂量500 mg，每日一次。

特殊人群

肝功能不全

对于轻度或中度（Child-Pugh A或B）肝功能损害的患者，无需调整起始剂量。

艾伏尼布片在重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肝功能损害患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能损害（eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m²，MDRD）的患者，无需调整起始剂量。

艾伏尼布在患有重度肾功能损害（eGFR < 30 mL/min/1.73m²，MDRD）或需要透析的肾功能损害患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肾功能损害或需要透析的患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

老年人

老年患者无需进行剂量调整（参见【老年用药】）。

儿童

尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

下列临床重要的不良反应参见【注意事项】

● 分化综合征

● QTc间期延长

● 格林巴利综合征

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行，所以在药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验的不良反应的发生率进行比较，并且可能无法反映其实际应用中的发生率。

在 AML 患者中，安全性人群分别反映了研究AG120-C-009 (N = 71) 和AG120-C-001 (N = 213) 中患者每日 500 mg 艾伏尼布联合阿扎胞苷或单药治疗的暴露量参见【临床试验】。在该安全性人群中，包括实验室检查异常（在上述试验中均≥25%）在内的最常见不良反应为白细胞减少、腹泻、血红蛋白减少、血小板减少、血糖升高、疲劳、碱性磷酸酶增加、水肿、钾减少、恶心、呕吐、磷酸酶减少、食欲减退、钠减少、白细胞增多症、镁减少、天门冬氨酸氨基转移酶升高、关节痛、呼吸困难、尿酸升高、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、心电图 QT 间期延长、分化综合征、钙减少、中性粒细胞减少和肌痛。

复发性或难治性AML

对AG120-C-001中接受艾伏尼布片单药每日500 mg治疗的179例复发性或难治性AML成人患者的安全性特征进行了研究。

本品的中位暴露持续时间为3.9个月（范围0.1-39.5个月）。65例患者（36%）的暴露持续时间至少6个月，16例患者（9%）的暴露持续时间至少1年。

严重不良反应（≥5%）为分化综合征（10%）、白细胞增多症（10%）和心电图QT间期延长（7%）。有1例患者发生进行性多灶性白质脑病（PML）。

最常见的导致暂停给药的不良反应为心电图QT间期延长（7%）、分化综合征（3%）、白细胞增多症（3%）和呼吸困难（3%）。179例患者中，5例患者（3%）因不良反应降低剂量。导致剂量降低的不良反应包括心电图QT间期延长（1%）、腹泻（1%）、恶心（1%）、血红蛋白降低（1%）和转氨酶升高（1%）。导致永久停药的不良反应包括格林巴利综合征（1%）、皮疹（1%）、口腔粘膜炎（1%）和肌酐升高（1%）。

临床试验中报告的最常见的不良反应如表2所示。

表2：≥10%（任何级别）或≥5%（≥3级）复发性或难治性AML患者报告的不良反应

¹ 术语组包括白细胞增多症、白细胞过多和白细胞计数升高。

² 分化综合征可能伴发有其他常见报告的事件，比如外周水肿、白细胞增多症、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、感染性肺炎、心包积液、皮疹、体液过多、肿瘤溶解综合征和肌酐增加。

³ 术语组包括阿弗他溃疡、食管痛、食管炎、齿龈疼痛、牙龈炎、口腔溃疡、粘膜炎症、口腔疼痛、口咽疼痛、肛部痛和口腔粘膜炎。

⁴ 术语组包括呕吐和干呕。

⁵ 术语组包括腹痛、上腹痛、腹部不适和腹部触痛。

⁶ 术语组包括乏力和疲乏。

⁷ 术语组包括外周水肿、水肿、体液过多、体液潴留和面部水肿。

⁸ 术语组包括心绞痛、胸痛、胸部不适和非心源性胸痛。

⁹ 术语组包括关节痛、背痛、肌肉骨骼强直、颈痛和肢体疼痛。

¹⁰ 术语组包括肌痛、肌无力、肌肉骨骼疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适和肋间肌痛。

¹¹ 术语组包括共济失调、烧灼感、步态障碍、格林巴利综合征、周围神经病、感觉异常、外周感觉神经病、外周运动神经元病和感觉障碍。

¹² 术语组包括咳嗽、咳痰和上气道咳嗽综合征。

¹³ 术语组包括呼吸困难、呼吸衰竭、缺氧和劳力性呼吸困难。

¹⁴ 术语组包括痤疮样皮炎、皮炎、皮疹、斑丘疹、荨麻疹、红斑性皮疹、斑状皮疹、皮疹瘙痒、全身性皮疹、丘疹样皮疹、皮肤剥脱和皮肤溃疡。

¹⁵ 术语组包括低血压和直立性低血压。

在复发性或难治性AML患者中观察到的特定基线后实验室数值变化如表3所示。

表3：复发性或难治性AML患者中报告的最常见（≥ 10%）或≥ 5%（≥ 3级）新发生的或恶化的实验室检查异常¹

¹ 实验室检查异常定义为新发生的或与基线相比至少恶化1级的实验室异常，或者基线值未知。

新诊断AML

在AG120-C-009研究中评估了艾伏尼布与阿扎胞苷联合治疗急性髓系白血病（AML）患者的安全性。患者接受了至少一次每日500 mg艾伏尼布（N=71）或安慰剂（N=73）。在接受艾伏尼布与阿扎胞苷联合治疗的患者中，艾伏尼布的中位暴露时间为6个月（范围0至33个月）。34例患者（48%）暴露于艾伏尼布至少6个月，22例患者（31%）暴露至少1年。

在接受艾伏尼布与阿扎胞苷联合治疗的患者中，常见的（≥ 5%）严重不良反应包括分化综合征（8%）。

在接受艾伏尼布与阿扎胞苷联合治疗的患者中，4%的患者发生了致命的不良反应，包括分化综合征（3%）和一例脑缺血。

导致≥ 2%患者停用艾伏尼布的不良反应是分化综合征（3%）和肺栓塞（3%）。

导致艾伏尼布剂量中断的最常见（> 5%）不良反应是中性粒细胞减少症（25%）、心电图QT间期延长（7%）和血小板减少症（7%）。

导致艾伏尼布剂量减少的不良反应包括心电图QT间期延长（8%）、中性粒细胞减少症（8%）和血小板减少症（1%）。

在AG120-C-009研究中观察到的最常见的不良反应和实验室异常见表4和表5。

表4：AG120-C-009研究中接受艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗与安慰剂联合阿扎胞苷的AML患者中不良反应（≥ 10%）（组间差异≥ 2%）

1 术语组包括呕吐和干呕。

2 分化综合征可能伴发有其他常见报告的事件，比如外周水肿、白细胞增多症、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、感染性肺炎、心包积液、皮疹、体液过多、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

3 术语组包括白细胞增多症、白细胞计数升高。

4 术语组包括血肿、眼部血肿、导管部位血肿、口腔黏膜血肿、自发性血肿、应用部位血肿、注射部位血肿、眶周血肿。

5 术语组包括血压升高，原发性高血压和高血压。

6 术语组包括肢体疼痛、关节痛、背痛、肌肉骨骼强直、癌症疼痛和颈痛。

7 术语组包括呼吸困难、劳力性呼吸困难、缺氧和呼吸衰竭。

表5: AG120-C-009研究中接受艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗AML基线恶化患者≥ 10%实验室检查异常^{1, 2}

1 实验室检查异常定义为新发生的或与基线相比至少恶化1级的实验室异常，或者基线值未知。

2 用于计算百分比的分母是根据CTCAE标准，每组中每个参数可评估的接受治疗的受试者数量。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

避孕

具有生育能力的女性患者、具有生育能力女性伴侣的男性患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用有效避孕方法。与本品合并给药可能降低激素避孕药的浓度，接受本品治疗的患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用其他的避孕方法。 具有生育能力的女性应在开始本品治疗之前接受妊娠检测。

孕妇

妊娠期女性接受本品治疗可能对胎儿造成伤害。如果在妊娠期间服用本品，或者患者在服药期间怀孕，应告知患者其对胎儿的潜在风险。

哺乳期

暂无人乳中本品或代谢物、对母乳喂养幼儿的影响或者对乳汁产量的影响的数据。由于许多药物可分泌到人乳中，并且母乳喂养幼儿可能发生不良反应，所以，建议在本品治疗期间和最后一次给药后至少1个月停止哺乳。

生育力

本品尚未进行动物和人体生育力毒性研究。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

在临床研究中，179例复发性或难治性AML患者中有112例（63%）年龄在65岁或以上，有40例（22%）患者在75岁或以上。72例新诊断AML患者中，94%患者年龄在65岁或以上， 54%患者年龄在75岁或以上。在65岁及以上AML患者与年轻患者之间未观察到有效性或安全性方面的总体差异。

60 个月