本品主要成份为磷酸索立德吉

 化学名称：N-[6-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基- 4"-(三氟甲氧基)[1,1"-联苯]-3-甲酰胺二磷酸盐

 化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₆F₃N₃O₃·2 H₃PO₄

 分子量：681.49

 辅料：交联聚维酮、乳糖一水合物、泊洛沙姆 188、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、明胶空心胶囊

本品为粉色……登录查看完整内容

本品需在有基底细胞癌治疗经验的医生监督下使用。

 在治疗开始前，应对有生育能力女性的妊娠情况进行确认。

 在开始本品治疗前，需要检查血清肌酸激酶（CK）水平和肾功能。

推荐剂量

 推荐服用剂量为每次 200 mg，口服，每日一次，直至发生疾病进展或出现不可接受的毒性。

 本品为口服制剂，必须将胶囊整粒吞服，不得咀嚼或压碎。由于存在致畸风险，不得打开胶囊（见【药理毒理】）。

 本品必须在餐后 2 小时至下一餐前 1 小时之间服用，以防止进餐时服用导致的药物暴露量升高，从而造成不良反应风险升高（见【药代动力学】）。如果服药后呕吐，在下一次计划给药前不得重复用药。

 如果漏服，应在发现后尽快补服本品， 如果漏服时间超过计划服药时间 6 小时，患者无需额外服用本品以弥补漏服剂量，下一次继续在正常计划时间服药。

出现肌酸磷酸激酶（CK）升高和肌肉相关不良反应时的剂量调整方案

 如果出现 CK 升高和肌肉相关不良反应，需要暂时中断或减少索立德吉服用剂量。

表 1 总结了出现 CK 升高和肌肉相关不良反应（如肌痛、肌病和或痉挛）时，索立德吉暂时中断或减量服用的建议。

表 1. 针对有症状的 CK 升高和肌肉相关不良反应的剂量调整方案

上述剂量调整方案是根据美国国家癌症研究所制定的不良事件通用术语标准（CTCAE）v4.03 提出的。CTCAE 是用于评估癌症治疗药品不良事件的标准化分类。

Cr：肌酐；ULN：正常值上限

其他剂量调整原则

 出现重度或不可耐受的不良反应时，需要暂停用药（伴或不伴后续减量）或永久停药。

 当需要暂停给药时，可以在不良反应消退至 ≤ 1 级后，考虑以相同剂量重新开始治疗。

 如果需要减量，则应将剂量降至 200 mg，每两天口服一次。当改为每两天一次给药后，仍然出现相同的药物不良反应，且无改善，应考虑终止索立德吉治疗。

 由于索立德吉的半衰期较长，通常需要几周才能观察到停药或剂量调整对几种不良反应的影响（见【药代动力学】）。

治疗持续时间

 在临床研究中，本品治疗会持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据个体耐受性的差异，可允许停药至 3 周。

 应定期评估持续治疗的获益，每例患者的最佳治疗持续时间不同。

特殊人群用药

 肝功能不全

 肝功能不全的患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。

 肾功能不全

 轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。尚无重度肾功能不全患者的有效性和安全性数据，这些患者应慎用。

 老年人

 65 岁及以上患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。

 儿童

不推荐用于儿科患者（见【不良反应】）。

安全性特征总结

 在共计 229 例局部晚期或转移性 BCC 成年患者的 II 期关键性研究中评价了本品的安全性。患者分别接受本品每日 200 mg（n = 79）和每日 800 mg（n = 150）的治疗。在接受 200 mg 治疗的转移性 BCC 或局部晚期 BCC 患者中，中位治疗持续时间为 11.0 个月（范围 1.3 至 41.3 个月），在治疗期间和末次给药后 30 天内，分别发生 1 例死亡。

 在接受本品 200 mg 治疗的患者中，最常见药物不良反应（发生率 ≥ 10%）为肌肉痉挛，脱发，消化不良，疲乏，恶心，肌肉骨骼疼痛，腹泻，体重减轻，食欲下降，肌痛，腹痛，头痛，疼痛，呕吐和瘙痒。

 在接受本品 200 mg 治疗的患者中，最常见的 3/4 级药物不良反应（ ≥ 2％）是疲劳、体重减轻和肌肉痉挛。

 在报告的药物不良反应中（表 2），除肌肉骨骼疼痛、腹泻、腹痛、头痛和瘙痒外，服用 800 mg 患者的不良反应发生率高于服用 200 mg 的患者。除疲乏外，在 3/4 级不良反应中也观察到同样趋势。

药物不良反应列表

 将 II 期关键性临床研究推荐剂量的药物不良反应（表 2），按照 MedDRA 第 18 版的系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，按照发生率将药物不良反应排序，其中最常见的不良反应排在首位。在各个组中，按照不良反应严重程度降序排列。此外，基于以下规则，将每项药物不良反应的发生率分类（CIOMS III）：十分常见（ ≥ 10%）；常见（1%-10%， 含 1%）； 偶 见 （0.1%-1%，含 0.1%）； 罕见 （0.01%-0.1%，含 0.01%）； 十 分罕见（<0.01%）。

表 2. II 期关键性研究中观察到的药物不良反应

在接受本品 200 mg 治疗的 79 例患者中，5 例为有生育能力的女性，出现 1 例（20%）闭经

临床相关实验室检查异常

 在接受本品 200 mg 治疗的患者中，报告频率最高、且发生率 ≥ 5% 的 3/4 级实验室检查结果异常为：脂肪酶升高和血肌酸磷酸激酶（CK）升高（表 3）。

表 3. 实验室检查异常

选定药物不良反应描述

包括 CK 升高在内的肌肉相关不良反应

 肌肉毒性是索立德吉治疗中最常见的不良反应，且被认为是 Hedgehog（Hh）信号通路抑制剂的类效应。在 II 期关键性研究中，肌肉痉挛是最常见的“肌肉相关”不良反应，200 mg 剂量组报告该类事件的患者（54%）少于 800 mg 剂量组（69%）。

 接受本品 200 mg 治疗的患者中，8% 出现 3/4 级血 CK 升高。大多数 CK 升高（ ≥ 2 级）的患者，在 CK 升高前出现肌肉症状。出现 CK 值升高至 2 级及以上的中位时间为开始治疗后 12.9 周（95%CI，2-39 周），CK 水平回落至正常或 1 级所需中位时间为 12 天（95%CI， 8-14 天）。

 其中 1 例接受本品 200 mg 治疗的患者和 6 例接受本品 800 mg 治疗的患者，出现肌肉症状和 CK 升高至 10 × ULN 以上，需要静脉补液。

 在一项非关键性研究中，1 例接受本品 800 mg 治疗的患者，被确认为横纹肌溶解病例。然而，在关键性 II 期研究中，未出现横纹肌溶解病例（定义为 CK 水平较治疗前或基线水平升高 10 倍以上，如果未报告基线水平，则>10 倍 ULN 且血清肌酐较治疗前或基线水平升高 1.5 倍）。

闭经

 在 II 期关键性研究中，14 例有生育能力或经输卵管结扎绝育的育龄期女性中，有 2 例 （14.3%）在接受本品 200 mg 或 800 mg（每日一次）治疗时，发生闭经。

儿科患者

 儿科人群的安全性评估数据来自 CLDE225X2104 研究的 16 例成人患者和 60 例儿科患者，以及 CLDE225C2301 研究的 16 例成人患者和 2 例儿科患者。X2104 研究期间，成年患者的索立德吉中位暴露持续时间为 97 天（范围 34 至 511 天），儿科患者为 55 天（范围 2 至 289 天）。C2301 研究期间，成年患者的索立德吉中位暴露持续时间为 2.8 个月（范围 0.4 至 33.2 个月），儿科患者为 3.5 个月（范围 1.3 至 5.7 个月）。

 在 C2301 和 X2104 研究的成年患者中，观察到索立德吉的毒性与已报道的基底细胞癌成年患者治疗的毒性相一致。儿科患者报告的索立德吉相关毒性与成年患者报告的结果相似，只有肌肉毒性发生率降低（例如，在研究 X2104 中，16.7% 的儿科患者出现 CK 升高，而成年患者是 50%）。除此之外，还观察到本品对于产后发育的影响，尤其是长时间暴露的病例（已报告指趾骨骺板疾病、膝关节生长板区软骨下骨凝聚、股骨远端骨骺疾病、软骨病变和牙齿缺损）。

骨骺过早融合

 临床研究期间，接受索立德吉治疗的儿科患者中，报告了 3 例（1 例软骨损伤、1 例骨骺疾病和 1 例骨骺骨折）骺生长板病变，但无法确定其与索立德吉的因果关系。据报道，暴露于 Hh（Hedgehog）通路抑制剂的儿科患者，会出现骨骺过早融合。不推荐用于儿科患者，因为本品在该人群中的安全性和有效性尚未确立。

对本品所含活性物质或任何辅料过敏者禁用。

妊娠和哺乳期女性禁用。

服药期间和治疗结束后 20 个月内有妊娠计划者禁用。

肌肉相关不……登录查看完整内容

有生育能力的女性

由于索立德吉可导致胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷，所以服用本品的女性在治疗期间和治疗结束后 20 个月内，不得怀孕或计划怀孕（见【注意事项】）。

本品禁用于不遵守本品妊娠注意事项的有生育能力的女性（见【禁忌】）。

如果妊娠或月经失调

如果患者怀孕、月经期推迟或存在妊娠可能，患者必须立即通知她的治疗医生。

在医学评估和确认前，应假设本品治疗期间的持续停经为提示妊娠。

避孕

有生育能力的女性

有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。在本品治疗期间和末次给药后 20 个月内，受试者必须使用两种推荐的避孕方法，包括一种高效避孕法和一种屏障避孕法。月经不规则或已停经的有生育能力的女性，必须遵循关于有效避孕的所有建议。

男性

尚未明确精液是否含有索立德吉。在服用本品期间和治疗结束后至少 8 个月内，男性不得生育或捐精。为了避免妊娠期间潜在的胎儿暴露，男性患者（即使是输精管切除术后的患者）在服用本品期间和末次给药后 8 个月内，与女性伴侣发生性行为时，必须始终使用避孕套（推荐含有杀精剂的避孕套）。

以下是推荐的高效方法

• 输卵管绝育术

• 输精管切除术

• 宫内节育器（IUD）

以下是推荐的屏障方法

• 任何一种男性避孕套（推荐含杀精剂的避孕套）

• 避孕隔膜（推荐含杀精剂的避孕套）

妊娠

尚无妊娠女性使用索立德吉的数据。动物研究显示，本品具有致畸性和胎儿毒性（见【药理毒理】）。妊娠期间禁用本品。

哺乳

目前尚不清楚索立德吉是否分泌到母乳中。由于可能出现严重的药物不良反应，例如索立德吉导致母乳喂养的新生儿婴儿出现严重发育缺陷，所以女性在服用本品期间或治疗结束后 20 个月内，不得哺乳（见【药理毒理】）。

生育力

大鼠和犬的研究数据表明，索立德吉可能会不可逆地损害雄性和雌性动物的生育力（见【药理毒理】）。此外，在临床研究中，观察到有生育能力的女性闭经（见【不良反应】）。在开始本品治疗前，应与有生育能力的女性讨论生育力保存策略。

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