贝伐珠单抗注射液_化生药说明书_临床用药参考

博优诺 - 贝伐珠单抗注射液

Bevacizumab Injection

山东博安生物技术股份有限公司

核准日期：2021年04月30日 | 修订日期：2021年07月20日

所属类别

化药及生物制品 >> 抗肿瘤药和免疫机能调节药 >> 抗肿瘤药 >> 单克隆抗体和抗体药物偶联物 >> VEGF/VEGFR抑制剂

化药及生物制品 >> 感觉器官用药 >> 眼科用药 >> 眼部血管病变治疗药 >> 抗血管生成剂

成分

活性成份：贝伐珠单抗

本品中辅料的组成如下：海藻糖，磷酸二氢钠，无水磷酸二氢钠，聚山梨酯 20（供注射用）注射用水。

性状

本品为静脉……登录查看完整内容

适应症

转移性结直肠癌

贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌

贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

复发性胶质母细胞瘤

贝伐珠单抗用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。

规格

100 mg（4 ml）/ 瓶

用法用量

贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，第一次静脉输注时间需持续 90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到 60 分钟。如果患者对 60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用 30 分钟的时间完成。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。

转移性结直肠癌（mCRC）

贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为: 联合化疗方案时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次，或 7.5 mg/kg 体重，每 3 周给药一次。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）

贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为 15 mg/kg 体重，每 3 周给药一次（15 mg/kg/q3w）。

复发性胶质母细胞瘤(rGBM)

贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:10 mg/kg体重，每两周给药一次。胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究AVF3708g中，报道了在单用贝伐珠单抗治疗组CNS出血发生率为2.4%（2/84）（1级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组CNS出血发生率为3.8%（3/79）（1级，2级和4级）。在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为50%。其中最常见的就是NCI-CTC1级鼻出血，持续少于5分钟不需要医疗于预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。

在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。

不良反应

临床试验中的不良反应

已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从大约5500名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。

最严重的药物不良反应是：

胃肠道穿孔（参见【注意事项】）
出血，包括较多见于NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血（参见【注

意事项））

动脉血栓栓塞（参见【注意事项】）

临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。

在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。

临床试验中不良反应总结列表

按MedDRA系统器官分类，表1中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时，与治疗相关的药物不良反应。每种不良反应的发生频率基于以下惯例分类：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/10,000

至<1/100）；罕见（≥1/10，000至<1/1，000）；十分罕见（<1/10，000）。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2%（NCI-CTC[常见毒性评价标准]3-5级反应），或者与对照组相差≥10%（NCI-CTC1-5级反应）。

根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应（例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采

用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变），但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。

临床试验中特定严重不良反应信息

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC毒性评价标准报告

胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究AVF3708g中，报道了在单用贝伐珠单抗治疗组CNS出血发生率为2.4%（2/84）（1级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组CNS出血发生率为3.8%（3/79）（1级，2级和4级）。在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为50%。其中最常见的就是NCI-CTC1级鼻出血，持续少于5分钟不需要医疗于预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。

在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。

胃肠道穿孔和接

有一些接受贝伐珠单抗治疗的惠者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告在转移性乳腺癌或非状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率低于1%，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤或卵巢癌惠者中最高达2%

在转移性结直肠癌惠者中最高达2.7%（包括胃肠道瘘和脓肿）。在复发性胶质母细胞瘤痛患者中也观察到胃肠穿孔的病例。一项在持续性、复发性或转移性宫颈痘患者中进行的临床试验中（GOG-0240研究），接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔（任一级别）的发生率为

3.2%，所有患者均有既往盆腔放疗史。这些事件的类型和严重性各有不同，从腹部×平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。

严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2%-1%

在贝伐珠单抗临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者中胃肠道瘘（所有级别的发病率据报告最高达2%，但在其他类型的癌症治疗中较少报告。一项在持续性，复发性或转移性营颈癌患者中进行的临床试验中，贝伐珠单抗治疗组和对照组胃肠道：阴道瘘的发生率分别为8.3%和0.9%，所有患者均有既往盆腔放疗史。出现胃肠道阴道瘘的患者可能也会出现肠梗阻，需要手术治疗和分流造口。

非胃肠道瘘

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。在持续性，复发性或转移性宫颈癌临床试验（GOG-0240研究）的患者中，接受贝伐珠单抗治疗的患者非胃肠道、阴道瘘或女性生殖道瘘的发生率为1.8%，

对照组为1.4%。在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖

管和胆管）很少报告（≥0.1%至<1%）。在上市后用药经验中也有的报告。瘘可发生在治疗过程中的不同时间，范围从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前6个月。

出血

在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC3-5级出血事件的总发生率为0.4%-6.9%，接受化疗的对照组患者中发生率为0-4.5%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血（见下文），

其次是粘膜与皮肤的出血（例如鼻出血）。

－与肿瘤相关的出血

主要是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、既往接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、既往具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显著相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的 NSCLC 患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。

在除外主要组织学类型为鳞癌的 NSCLC 患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为 9%，在只采用化疗的患者中发生率为 5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中，3-5 级不良事件的发生率为 2.3%，在只采用化疗的患者中发生率＜ 1%。重症或大量的肺出血咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的（参见【注意事项】）。

在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。

在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统（CNS）转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的 CNS 出血。

对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对 13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析：91 例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有 3 例（3.3%）出现了中枢神经系统出血（均为 4 级），相比而言，没有暴露于贝伐珠单抗的 96 例患者中仅有 1 例（1%）患者出现出血（5 级）。在两项治疗脑转移的后续研究中（约有 800 例患者），有一例出现 2 级中枢神经系统出血。

胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究 AVF3708 g 中, 报道了在单用贝伐珠单抗治疗组 CNS 出血发生率为 2.4%（2/84）（ 1 级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组 CNS 出血发生率为 3.8%（3/79）（1 级, 2 级和 4 级）。

在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为 50%。其中最常见的就是 NCI-CTC 1 级鼻出血，持续少于 5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。

在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。

高血压（参见【注意事项】）

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，已经观察到高血压（各级高血压）的发生率为 42.1%，明显高于对照组的 14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中 NCI-CTC 3 级和 4 级高血压的总发生率在 0.4%-17.9% 之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者 4 级高血压（高血压危象）的发生率为 1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中，4 级高血压的发生率不超过 0.2%。

通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。

极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局（也可以参见【注意事项】）。贝伐珠单抗引发高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。

可逆性后部脑病综合征（PRES）

在一项临床研究（卡铂和吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗铂类敏感的复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究）中报导了两例确诊 PRES 患者（0.8%）。

虽然某些患者遗留神经系统后遗症，但 PRES 症状通常在几天内消失或缓解。

血栓栓塞

- 动脉血栓栓塞

在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。

在不同临床试验中，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为 5.9%，与之相比较的是在化疗对照组为 1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中，有 0.8% 的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为 0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3% 的患者发生了脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为 0.5%；贝伐珠单抗治疗组中有 1.4% 的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为 0.7%。

临床试验 AVF2192 g 包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为 11%（11/100），在化疗对照组中为 5.8%（6/104）。在非对照临床研究 AVF3708 g 中，接受本品联合伊立替康治疗与本品单药治疗的复发性胶质母细胞瘤患者，其动脉血栓栓塞发生率分别为 6.3%（5/79）和 4.8%（4/84）。

-静脉血栓栓塞（参见【注意事项】）

在针对各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为 2.8%-17.3%，在化疗对照组为 3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。

在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为 4.9%。与单独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。

在持续性，复发性，或转移性宫颈癌（GOG-0240 研究）的临床试验中，接受化疗和贝伐珠单抗联合治疗的患者 3-5 级静脉血栓栓塞事件报告的发生率最高达 10.6％，与之相比，接受单纯化疗的患者为 5.4％。

在临床研究 BO21990 中，接受本品联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤患者，其 3－5 级的静脉血栓栓塞发生率分别为 7.6% 和 8.0%。

充血性心力衰竭

到目前为止，在贝伐珠单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的 5 项 III 期研究（AVF2119 g、E2100、BO17708、AVF3694 g 和 AVF3693 g）中，采用贝伐珠单抗联合化疗的患者中 3 级或 3 级以上 CHF 的发生率高达 3.5%，而对照组的发生率不超过 0.9%。对于在研究 AVF3694 g 中接受蒽环类抗生素与贝伐珠单抗联合治疗的患者，贝伐珠单抗组和对照组的 3 级或 3 级以上 CHF 的发生率类似于其它转移性乳腺癌研究中的结果：蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗组中为 2.9%，蒽环类抗生素 + 安慰剂组中为 0%。此外，该研究中两组之间所有等级 CHF 的发生率相似：蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗组为 6.2%，蒽环类抗生素 + 安慰剂组为 6.0%。

在转移性乳腺癌试验中发生 CHF 的大多数患者在经过适当的治疗之后，其症状和或左心室功能都有所改善。

在大多数贝伐珠单抗临床试验中，都将既往患有 NYHA II-IV 级 CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个人群中 CHF 风险的信息。

以前接受过蒽环类药物和或者既往胸壁接受过放射治疗都可能是发生 CHF 的危险因素（参见【注意事项】）。

在一项治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过 300 mg/m2 的多柔比星联合治疗时，观察到 CHF 的发生率增加。该Ⅲ期临床试验将利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松（R-CHOP）联合贝伐珠单抗与 R-CHOP 不联合贝伐珠单抗进行了对比。虽然两组的 CHF 发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果，但是 R-CHOP 联合贝伐珠单抗治疗组的发生率更高。

伤口愈合（参见【注意事项】）

因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在 III 期试验中，没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前 28 天之内接受过重大手术的患者。

转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治疗开始前 28－60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗，那么在重大手术后的 60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在 10%（4/40）和 20%（3/15）之间。

贝伐珠单抗治疗期间已报告严重伤口愈合并发症病例，其中某些为致死性结局。（参见【注意事项】）在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 3-5 级的伤口愈合并发症的发生率为 1.1%，对照组患者为 0.9%。

在胶质瘤复发患者的研究（AVF3708 g）, 术后伤口愈合并发症发生率（包括颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏）在单用贝伐珠单抗治疗组为 3.6% ，在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组为 1.3%。

接受本品联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤的患者（BO21990 研究），3－ 5 级术后伤口愈合并发症（包括开颅手术后并发症）发生率分别为 3.3%（贝伐珠单抗联合放化疗）和 1.6%（放化疗）。

蛋白尿（参见【注意事项】）

临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在 0.7%-38% 之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有多达 8.1% 的人出现了 3 级蛋白尿。在治疗组患者中观察到 4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为 1.4%。

在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明 1 级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。

在大多数临床试验中，当尿蛋白水平 ≥ 2 g/24 小时时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到＜ 2 g/24 小时，再开始治疗。

超敏反应，输液反应（参见【注意事项】）

某些临床试验中，与单独化疗相比，使用贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者较常发生过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐珠单抗的某些试验中常见（约 5% 贝伐珠单抗治疗患者）。

卵巢衰竭/生育力（参见【注意事项】及【孕妇及哺乳期妇女用药】）

对卵巢衰竭的评估发现（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续 3 个月或以上的闭经，FSH 水平 ≥ 30 mIU/mL，以及 β-HCG 妊娠检测阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。

感染（参见【注意事项】）

BO21990 是一项贝伐珠单抗联合放化疗治疗新诊断胶质母细胞瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，此研究中贝伐珠单抗联合放化疗组所有等级和 3-5 级感染发生率为 54.4% 和 12.8%，单纯放化疗组分别为 39.1% 和 7.8%。

老年患者

在随机临床试验中，年龄＞ 65 岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄 ≤ 65 岁的患者（参见【注意事项】和【不良反应】）。在 65 岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括 3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

一项转移性结直肠癌的临床试验中（研究 AVF2107），接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（＞65 岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄 ≤ 65 岁的患者。

儿童患者

本品未被批准用于 18 岁以下人群。尚未确立在该类人群中的疗效及安全性。在两项 II 期临床试验（一项儿童高级别神经胶质瘤试验，一项儿童转移性横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤试验）中，本品联合标准治疗在儿童患者中未显示临床获益。在公开发表的报道中，暴露于本品的 18 岁以下人群出现了除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死。

实验室检查异常

贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。

各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列 3 级和 4 级实验室检查异常的发生率有所增加（ ≥ 2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾降低、血钠降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。临床试验表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暂升高（基线水平的 1.5-1.9 倍）和使用本品有关。血清肌酐的升高，与使用本品的患者的肾损伤临床特征的高发生率无关。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，贝伐珠单抗也存在着潜在的免疫原性。

在结肠癌辅助治疗临床试验中，采用化学发光检测法（ECL）在 2233 例可评价患者中，测得 14 例患者（0.63%）治疗引起的抗贝伐珠单抗抗体试验结果阳性。在这 14 例患者中，3 例患者采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测到抗贝伐珠单抗中和抗体阳性。这些抗贝伐珠单抗抗体的临床意义尚未可知。

免疫原性试验结果与检测方法的敏感性和特异性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。因为上述原因，比较抗贝伐珠单抗抗体的发生率和抗其它药物抗体的发生率可能有误导性。

上市后经验

根据自发病例报告和文献病例，从贝伐珠单抗上市后使用经验中识别了以下不良反应（表2）。根据MedDRA系统器官分类对药物不良反应进行分类，每种药物不良反应的相应发生率基于以下惯例：十分常见（≥1/10）;常见

（≥1/100至<1/10）偶见（≥1/1,000到至<1/100）；罕见（≥1/10,000至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

¹通常继发于伤口感合井发症、消化道穿孔或者瘘形成。

²参见【注意事项】

³可能合并下列表现：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、血氧饱和度下降胸痛、寒战及恶心/呕吐.

⁴参见临床试验中的不良反应

⁵在接受过贝伐珠单抗治疗的患者中，收到关于下颌骨坏死（ONJ）的病例报告，主要与此前用过或者合并使用双磷酸盐类药物存在关联性。

⁶接受过贝伐珠单抗治疗的儿童患者病例（参见特殊人群用药，儿童与青少年）。

⁷通过上市后监测已识别出在非公司申办临床试验中所观察到的儿童人群骨坏死事件，因此将其添加到上市后不良反应章节之中，但已发表数据并没有提供CTC分级或报告率等信息。

⁸己在接受贝伐珠单抗单药治疗或与己知具有胚胎毒性的化疗药物联用的女性患者中观察到病例（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

来自上市后使用经验的特定不良反应描述

眼器官疾病（报道于未经批准的玻璃体内使用）

感染性眼内炎（频率不详，某些病例可导致永久性失明，1份病例报告了感染眼外延伸并导致脑膜脑炎）：眼内炎症（某些病例可导致永久性失明，包括1起在混合使用静脉用抗癌化疗药物后出现的导致失明的产严重眼部感染群体事

件），如无菌性眼内炎、葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜剥离（频率不详）；视

网膜色素上皮撕裂（频率不详）；眼内压升高（频率不明）；眼内出血，如玻

璃体出血或视网膜出血（频率不详）；结膜出血（频率不详）。

一项观察性医疗报销数据库研究对使用未经批准的玻璃体内贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年性黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组眼内炎症风险升高（校正的HR：1.82；99%CI：1.20，2.76）（发生率为0.46件

事件/100例患者/年vs.0.26件事件/100例患者/年）。以及白内障手术风险升高（校正的HR：1.11；99%CI：1.01，1.23）（发生率6.33件事件/100例患者/年Vs.5.64件事件/100例患者/年）。

由于使用了不同的未经验证的方法对贝伐珠单抗进行调剂、储存和使用，有多

例患者报道了严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其它眼部炎症）。

全身事件（报道于未经批准的玻璃体内使用）

一项观察性医疗报销数据库对使用未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已抵

准的疗法治疗湿性老年性黄斑变性患者进行了较，研究报告贝伐珠单抗组出血性卒中风险升高（校正的HR：1.57；99%CI：1.04，2.37）（发生率0.41件事件/100例患者/年vs.0.26件事件/100例患者/年），以及总死亡率风险升

高（校正的HR：1.11；99%CI：1.01，1.23）（发生率6.03件事件/100例患者/年Vs.5.51件事件/100例患者/年）。

第二项观察性研究发现任何原因导致的死亡率结果相似。一项随机对照临床试验对未批准的贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年黄斑变性患者进行了比较，研究报告显示贝伐珠单抗组出现严重全身性不良事件的风险升高，其中大多数事件导致住院（校正风险比1.29；95%CI：1.01，1.66）（发生率24.1%vs19.0%)。

禁忌

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：