本品主要成份为达沙替尼。

化学名称：N-（2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-（2-羟基乙基）哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-酰胺一水合物。

化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₆CIN₇O₂•SH₂O

分子量：506.02

本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

50mg

应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。

用法

片剂不得压碎、切割或咀嚼，必须整片吞服，以保持剂量的一致性。

本品可与食物同服或空腹服用。同时服用时间应当一致，早上或晚上均可。

本品不应与葡萄柚或葡萄汁一起服用（见【药物相互作用】）。

用量

Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg，每日1次，口服。

Ph+加速期、急变期（急粒变和急变）CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服（见【注意事项】）。

治疗持续时间：在临床试验中，达沙替尼治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到细胞遗传学或分子学缓解[包括完全细胞遗传学缓解（CCyR）、主要分子学缓解（MMR）和MR4.5]后停止对慢性疾病结束治疗的影响进行研究。

为了达到所推荐的剂量，本品共有20mg、50mg薄膜衣片两种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。

剂量递增：

在成年Ph+CML患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg，每日1次，对于进展期（加速期和急变期）CML患者，可以将剂量增加至90mg，每日2次。

不良反应发生时的剂量调整：

骨髓抑制：

在临床试验中，骨髓抑制可以通过下列手段来处理：中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制（如中性粒细胞减少症状持续超过7天）的可使用造血生长因子。表1总结了进行剂量调整的指南。

表1：对中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整

ANC：中性粒细胞绝对计数

非血液学不良反应：

如果达沙替尼用药过程中发生中度（2级）非血液学不良反应，则应暂停治疗，直至不良反应缓解或恢复至基线水平。如果这是首次出现，则应以相同剂量重新开始治疗，如果这是复发性不良反应，则应减量。如果达沙替尼用药过程中发生了1起重度（3或4级）的非血液学不良反应，那么必须停止治疗，直至事件缓解或好转。随后，可以根据事件的严重程度和复发情况适当地减量重新开始治疗。

对于接受每日一次100mg的慢性期CML成人患者，建议将剂量减至每日一次80mg，并可按需从每日一次80mg进一步减至每日一次50mg。对于接受每日一次140mg的进展期CML或Ph+ALL成人患者，建议将剂量减至每日一次100mg，并可按需从每日一次100mg进一步减至每日一次50mg。（见【注意事项】）。

胸腔积液

如果被诊断为胸腔积液，则暂停达沙替尼，直到患者无症状或恢复至基线。如果事件在大约一周内未好转，则考虑一个疗程的利尿剂或皮质激素或该两种药物合用（见【注意事项】和【不良反应】）。在第一次发作解决后，考虑按相同剂量重新开始达沙替尼治疗。在其后发作解决后，按一个剂量水平的减量重新开始达沙替尼治疗。在重度（3级或4级）发作解决后，可根据不良反应的初始严重程度，适当时按降低后的剂量恢复治疗。

儿童患者：由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】）。

老年患者：在老年患者中尚未观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。

肝功能损害：轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品应慎用于肝功能损害的患者（见【注意事项】和【药代动力学】）。

肾功能损害：尚未在功能降低的患者中进行达沙替尼的临床试验（在既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的慢性期CML患者中进行的试验排除了血清肌酐浓度>1.5倍正常上限的患者）。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%，因此，肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。

境外安全性数据

下列数据反映了境外临床研究中2712例患者（包括324例新诊断的慢性期CML患者及2388例伊马替尼耐药或不耐受的CML或Ph+ALL患者对达沙替尼的暴露情况。2712例接受达沙替尼患者的平均中位治疗持续时间为19.2个月（范围0-93.2个月）。

在针对新诊断的慢性期CML患者的III期研究（至少随访5年）中，达沙替尼（范围为0.03至72.7个月）和伊马替尼（范围为0.3至74.6个月）的中位治疗持续时间均为60个月。1618例慢性期CML患者的中位治疗持续时间为29个月（范围为0至92.9个月）。在1094例进展期CML或Ph+ALL患者中，患者的中位治疗持续时间为6.2个月（范国为0至93.2个月）。

在接受治疗的2712例患者中，18%患者的年龄≥65岁，5%患者的年龄≥75岁。

大部分达沙替尼治疗组患者均在某个时间出现了不良反应。在所有2712例接受达沙替尼的患者中，520例（19%）因发生了不良反应而终止治疗。大部分反应均为轻度至中度。

在针对新诊断的慢性期CML患者的III期研究中，通过至少12个月的随访，5%接受达沙替尼治疗的患者及4%接受伊马替尼治疗的患者由于不良反应中止了治疗。在至少60个月的随访后，累积中止率分别为14%和7%。在1618例接受达沙替尼治疗的慢性期CML患者中，329例（20.3%）患者报告了造成治疗终止的不良反应，而在1094例接受达沙替尼治疗的进展期疾病患者中，有191例（17.5%）患者报告了造成治疗终止的不良反应。

大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。在慢性期CML的临床研究（随访24个月）中，215例对伊马替尼不耐受的患者中，有10例出现了与既往接受伊马替尼治疗时同等程度的3级或4级的非血液学毒性；这10例患者中的8例可通过降低药物剂量得到控制，并可以继续接受达沙替尼治疗。

基于至少12个月的随访，接受达沙替尼治疗的新诊断的慢性期CML患者中报告的最常见不良反应包括液体潴留（包括胸腔积液）（19%）、腹泻(17%）、头痛(12%）、皮疹(11%）、肌肉骨骼疼痛(11%）、恶心（8%）、疲劳（8%）、肌痛（6%）、呕吐5%)和肌肉炎症4%)。在至少60个月的随访后，皮疹（14%）、肌肉骨骼疼痛（14%）、头痛（13%）、疲劳（11%）、恶心（10%）、肌痛（7%）、呕吐（5%）和肌肉炎症或痉挛（5%）的累积发生率增加≤3%。液体潴留和腹泻的累积发生率分别为39%和22%。接受达沙替尼治疗的对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者中报告的最常见不良反应包括液体潴留（包括胸腔积液）、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。接受达沙替尼治疗的对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者中与药物相关的中性粒细胞减少症的发生率为5%。

针对对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者的临床研究中推荐在开始本品治疗前，伊马替尼应停用至少7天。

在达沙替尼临床研究及上市后的患者中报告了下列不良反应（实验室检查结果异常除外）（见表2）。按系统器官分类和发生率列出了以下反应。频率的定义如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1,000至<1/100）；罕见（≥1/10,000至<1/1,000）；不详（不能利用现有上市后数据估计）。在每个频率组内，不良反应按严重程度递减的顺序列出。

表2：不良反应总结

部分不良反应描述

骨髓抑制

本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述事件在进展期CML或Ph+ ALL患者中要比慢性期CML患者更为早见和常见（见【注意事项】）。

出血

服用达沙替尼的患者中报告了与药物相关的出血事件（从瘀斑和鼻衄到3级或4级的胃肠道出血和CNS出血）（见【注意事项】）。

液体潴留

多种不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水肿的心包积液可统一描述为“液体潴留”。在新诊断的慢性期CML研究中，至少随访60个月后，达沙替尼相关的液体潴留事件包括胸腔积液（28%）、浅表性水肿（14%）、肺高压（5%）、全身性水肿（4%）和心包积液（4%）。充血性心力衰竭/心功能不全和肺水肿的发生率<2%。

12个月时达沙替尼相关胸腔积液（所有级别）的累积发生率为10%，24个月时为14%，36个月时为19%，48个月时为24%，60个月时为28%。共有46例接受达沙替尼的患者出现了复发性胸腔积液。17例患者发生了2次独立事件，6例患者发生了3次事件，18例患者发生了4至8次事件，5例患者发生了>8次胸腔积液。

至首次发生达沙替尼相关的1级或2级胸腔积液的中位时间为114周（范围：4至299周）。不到10%的胸腔积液患者发生了重度的（3级或4级）达沙替尼相关胸腔积液。至首次发生≥3级达沙替尼相关胸腔积液的中位时间为175周（范围：114至274周）。达沙替尼相关胸腔积液（所有级别）的中位持续时间为283天（~40周）。

胸腔积液通常都是可逆的，且可以通过中断SPRYCEL治疗并使用利尿剂或其他适当的支持性治疗而进行处理（见第4.2和4.4部分）。在发生药物相关胸腔积液的达沙替尼治疗组患者（n=73）中，45例（62%）中断了治疗，30例（41%）降低了剂量。此外，34例（47%）患者接受了利尿剂，23例（32%）接受了皮质激素，20例（27%）同时接受了皮质激素和利尿剂。9例（12%）患者接受了治疗性的胸腔穿刺术。

6%的达沙替尼治疗组患者由于药物相关的胸腔积液而终止了治疗。

胸腔积液并未损害患者获得应答的能力。在接受达沙替尼治疗的胸腔积液患者中，96%达到了cccyR，82%达到了MMR，50%达到了MR4.5（尽管发生了中断给药或剂量调整）。

更多关于慢性期CML以及进展期CML或Ph+ALL患者的信息见【注意事项】。

肺动脉高压（PAH)

报道过出现与达沙替尼暴露相关的肺动脉高压（经右心导管插入术确诊的前毛细血管肺动脉高压）。这些病例是在开始达沙替尼治疗后（包括治疗一年多之后）报告的肺动脉高压。在达沙替尼治疗期间报告肺动脉高压的患者常常正合并使用其他药物或者合并除潜在肿瘤之外的疾病。肺动脉高压患者在停用达沙替尼后观察到血流动力学和临床参数改善。

QT间期延长

在针对新诊断的慢性期CML患者的III期研究中，至少随访12个月后，1例（<1%)接受达沙替尼的患者QTcF>500msec（见【注意事项】）。至少随访60个月后，无其他患者报告QTcF>500msec。

在5项针对对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者的II期临床研究中，对按照预先指定的时间点获取的865例接受达沙替尼70mg每日2次治疗患者的重复基线和治疗时ECG的数据集中进行阅读。使用Fridericia's法对QT间期进行心率校正。在第8天的所有给药后时间点，QTcF间期自基线的平均改变为4~6msec，其95%置信区间的上限<7msec。在临床试验中接受达沙替尼的2,182例患者中，15（1%）例患者报告了QTc延长的不良反应。21名患者（1%）的QTcF延长至>500msec（见【注意事项】）。

严重的皮肤反应

患者在使用达沙替尼时曾经报告严重的皮肤黏膜反应的个例，包括Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。出现严重皮肤黏膜反应的患者如果没有发现其他病因，则应该永久停用本品。

心脏不良反应

应小心监测有心脏疾病风险因素或病史的患者是否有符合心功能不全的症状或体征并且应进行适当评估和治疗（见【注意事项】）。

乙型肝炎再激活

有报告BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与乙型肝炎再激活有关。在一些实例中，达沙替尼在与其他BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂联合使用时，造成急性肝功能衰竭或爆发性肝炎结果导致肝移植或致命性结局（见【注意事项】）。

在针对对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的慢性期CML患者的3期剂量优化研究（中位的治疗持续时间为30个月）中，接受达沙替尼100mg，每日1次治疗的患者中胸腔积液和充血性心衰/心功能不全的发生率要低于接受达沙替尼70mg，每日2次治疗的患者。接受100mg，每日1次的治疗组患者中骨髓抑制的发生率也较低（见下面的实验室检查结果异常）。接受100mg、每天1次治疗组患者中的中位治疗时间为37个月（范围1至91个月）。表3a列出了以推荐的100mg、每天1次起始剂量接受治疗时所选择的部分不良反应的累积发生率。

表3a：III期剂量优化研究中报告的部分不良反应：（对伊马替尼不耐受或耐药的慢性期CML）^a

在针对进展期CML和Ph+ALL患者的III期剂量优化研究中，针对加速期CML患者的中位治疗持续时间为14个月，针对急粒变CML患者为3个月，针对急淋变CML患者为4个月，针对Ph+ALL患者为3个月。表3b中列出了以推荐的140mg、每天1次起始剂量接受治疗时的部分不良反应。还研究了70mg、每天2次的剂量。140mg、每天1次方案的有效性与70mg、每天2次的方案相近，但是安全性更好。

表3b：在III期剂量优化研究中报告的部分不良反应：进展期CML和Ph+ALL^a

实验室检查结果异常

血液系统：

在新诊断的慢性期CML III期研究中，至少随访12个月后，服用达沙替尼的患者中报告了以下3级或4级实验室检测异常：中性粒细胞减少(21%)、血小板减少(19%)和贫血（10%)。在至少60个月的随访后，中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的累积发生率分别为29%、22%和13%。

在接受达沙替尼治疗、发生3级或4级骨髓抑制的新诊断的慢性期CML患者中，至少随访12个月后，1.6%的患者一般在短时间暂停给药和/或减量后及永久停止治疗后恢复。在至少60个月的随访后，由于3级或4级骨髓抑制而永久停药的累积发生率为2.3%。

在既往对伊马替尼治疗耐药或不耐受的CML患者中均出现血细胞减少（血小板减少症，中性粒细胞减少和贫血）。然而，血细胞减少的发生还主要取决于疾病的阶段。表4列出了3级或4级血液学异常的发生率。

表4：针对对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者的临床研究中的CTC 3/4级血液学实验室检查结果异常^a

CTC分级：中性粒细胞减少症（3级≥0.5-<1.0×10⁹/L，4级<0.5×10⁹/L）；血小板减少症（3级≥25-~50×10⁹/L，4级<25×10⁹/L）；贫血（血红蛋白3级≥65-~80g/L，4级<65g/L）。

接受100mg每日1次治疗的患者中3级或4级细胞减少症的累积发生率在2年和5年时相似，包括中性粒细胞减少症（35%与36%）、血小板减少症（23%与24%）和贫血（13%与13%）。

在出现3级或4级骨髓抑制的患者中，通常可以通过短暂中断用药和/或剂量降低得以恢复。只有5%的患者需要中止治疗。多数患者可以继续治疗而没有进一步骨髓抑制的证据。

生化异常：

在新诊断的慢性期CML研究中，至少随访12个月后，4%接受达沙替尼治疗的患者报告3级或4级低磷酸盐血症，3级或4级的转氨酶、肌酐或胆红素升高的发生率≤1%。在至少60个月的随访后，3级或4级低磷酸盐血症的累积发生率为7%，3级或4级肌酐和胆红素升高的累积发生率为1%，而3级或4级转氨酶升高的累积发生率仍然1%。没有这些实验室生化参数异常导致的达沙替尼治疗中止。

2年的随访

在慢性期CML患者中，3级或4级的转氨酶或胆红素升高的发生率1%。在进展期CML和Ph+ALL患者中，上述指标升高的发生率增加至1%至7%。通常可以通过降低剂量或中断治疗得以控制。在慢性期CML的III期剂量优化研究中，患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率均≤1%，在四个治疗组中的发生率接近且均较低。在进展期CML和Ph+ALL的III期剂量优化研究中，所有治疗组患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率为1%至5%。

基线水平正常的达沙替尼治疗组患者中大约有5%在研究期间出现了3级或4级的一过性低钙血症。一般而言，这种血钙降低均不伴有临床症状。出现3级或4级低钙血症的患者常常通过口服补钙即可得以恢复。所有各期的CML患者均报告了3级或4级的低钙血症、低钾血症和低磷血症，但是急粒变或急淋变CML和Ph+ALL患者中这些事件的发生率增加。慢性期CML患者中3级或4级的肌酐升高的发生率<1%，而在进展期CML患者中的发生率增加至1%至4%。

其他特殊人群

虽然达沙替尼在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现常见的不良反应例如疲劳、胸腔积液、呼吸困难、咳嗽、下消化道出血和食欲不良，而且更有可能发生不太常见的不良反应例如腹胀、眩晕、心包积液、充血性心衰和体重降低，应当对其进行密切的观察（见【注意事项】）。

中国安全性数据

在中国进行的一项开放、单臂、多中心研究中，共有121例患者接受了达沙替尼治疗（慢性期CML的起始剂量为100mgQD，加速期CML/急变期CML/Ph+ALL的起始剂量为70mgBID），随访时间为18个月。多数接受达沙替尼治疗的患者出现了不良反应。大多数反应为轻度至中度。不同疾病期的中国患者报告的最常见的非血液学不良反应包括胸腔积液、腹泻、头痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和发热。报告了与药物相关的出血事件，从鼻衄到3或4级的胃肠道出血和CNS出血（见【注意事项】）。

各疾病期经选择报告的不良反应见表5。

表5：中国患者报告的药物不良反应

大多数骨髓抑制和液体潴留相关的不良事件可以通过中断给药、减低剂量或支持性治疗而恢复。1例急变期CML患者由于血小板减少症而停止治疗，1例由于胸腔积液而停止治疗。

另外，在新诊断的慢性期CML研究中，入组了37名中国患者（达沙替尼组18名，伊马替尼组19名）。经过至少24个月的随访，达沙替尼治疗组17名（94.4%）患者和伊马替尼治疗组17名（89.5%）患者仍在继续参与研究。24个月随访时，中国患者中没有报告与药物有关的严重不良事件。没有中国患者由于药物相关的不良事件而停止治疗。中国患者人群中，达沙替尼组最常见的与药物有关的液体潴留不良事件是全身性水肿（17%）。1例（6%)受试者报告与药物有关的胸腔积液。与药物有关的液体潴留的不良事件均为非重度（3级到4级）。在达沙替尼治疗的中国患者中，3~4级血小板减少发生率和3-4级中性粒细胞减少发生率分别为33%和33%。该骨髓抑制通常在早期发生，并通过剂量中断、减量或标准支持治疗措施可控制。总体上，24个月的安全性随访与已知的安全性数据一致。

对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者，禁用本品。

育龄妇女

必须告知育龄妇女在治疗期间采取有效的避孕措施。

妊娠

动物研究已经证实了该药的生殖毒性（见【药理毒理】）。基于人体经验，怀疑在妊娠期间服用达沙替尼可导致先天性畸形，包括神经管缺陷，以及对胎儿有害的药理作用。药物上市后有报道在妊娠期间服用达沙替尼的妇女出现自然流产及胚胎或胎儿异常。除非有明确的需要，否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用达沙替尼，或是患者在服用达沙替尼期间发生妊娠，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。

非临床研究中，在低于在人体内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下，在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量（大鼠：2.5mg/kg/天[15mg/m²/天]和家兔：0.5mg/kg/天[6mg/m²/天]）下，能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105ng•hr/mL（0.3倍于人类女性接受70mg每日2次之后获得的AUC）和44ng•hr/mL（0.1倍于人类AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩肿骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨体），水肿和小肝。

哺乳

目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。

生殖力

达沙替尼对精子的作用尚不详，因此，性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。

由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】）。

在老年患者中尚未观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然达沙替尼在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现常见的不良反应例如疲劳、胸腔积液、呼吸困难、咳嗽、下消化道出血和食欲不良，而且更有可能发生不太常见的不良反应例如腹胀、眩晕、心包积液、充血性心衰和体重降低，应当对其进行密切的观察。

24个月