本品主要成份为甲苯磺酸多纳非尼。

化学名称：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N-(甲基-d₃)吡啶-2-甲酰胺-4-甲苯磺酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S

分子量：640.05

本品为红色……登录查看完整内容

推荐剂量和服用方法

本品应在有经验的医生指导下使用。

本品推荐剂量为每次0.2g（2×0.1g），每日两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

治疗时间

持续服用直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整

在用药过程中应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停药。剂量调整应遵循先暂停用药再降低剂量的原则（见表1）。

表 1 多纳非尼治疗晚期肝细胞癌的剂量调整原则

不良反应的严重程度采用美国国家癌症研究所（NCI）不良事件常用术语标准（CTCAE）5.0版进行分级。

^*3级手足皮肤反应（国际医学用语词典（MedDRA）对应为掌跖红肿综合征）：手足严重皮肤病变，如：脱皮、水泡、出血、开裂、水肿、角化过度，伴有疼痛，个人自理能力受限。

特殊人群

肝功能不全

在444例接受本品治疗的晚期肝细胞癌受试者中，大多数为轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A），此类人群无需根据肝功能调整起始剂量。而中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究数据有限，此类患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者使用本品的研究数据，故此类人群不建议使用本品。

肾功能不全

轻度肾功能损害的患者无需调整剂量，本品尚无针对中、重度肾功能损害患者的临床数据。肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。重度肾功能不全患者不建议使用本品。

儿童患者

目前尚无本品用于18岁以下患者的临床数据。

老年患者

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。598例接受多纳非尼治疗的实体瘤受试者中，入组年龄＞65岁且≤75岁的患者有67例，与≤65岁的患者相比，有效性结果一致，安全性方面仅在≥3级的AE和剂量调整/暂停的发生率相对较高，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应。本品在年龄超过75岁的患者中的研究数据有限，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。

关键III期临床研究ZGDH3中的不良反应

甲苯磺酸多纳非尼治疗不可手术肝细胞癌的不良反应在一项开放、随机、多中心、阳性药物平行对照的III期临床研究（ZGDH3）中与索拉非尼进行了头对头比较，共668例患者按1:1随机分组接受多纳非尼0.2g或索拉非尼0.4g，每日两次口服。共有333例服用过多纳非尼，中位治疗时间110.0天；332例服用过索拉非尼，中位治疗时间113.0天。两组药物不良反应发生率无显著差异，但≥3级的不良反应发生率方面，多纳非尼组显著低于索拉非尼组（p=0.0018），多纳非尼常见（发生率≥10%）的不良反应见表2。最常见（发生率≥20%）的不良反应有：手足皮肤反应、腹泻、血小板计数降低、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。发生率≥5%的≥3级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为25.2%，较索拉非尼组36.1%显著降低（p=0.0025）。

表 2 ZGDH3研究中发生率≥10%的不良反应汇总

安全性特征总结

多纳非尼的总体安全性特征基于既往598例在临床研究中接受多纳非尼单药治疗的患者的安全性数据，包括来自于6项多纳非尼单药治疗实体瘤临床研究，分别是：一项研究的受试者为实体瘤患者（TG1219DTT，25例），两项研究的受试者为二线以上晚期结直肠癌患者（ZGDC1B和ZGDC1B200，54例和44例），一项研究的受试者为碘难治性分化型甲状腺癌患者（RG01N-1271，35例），两项研究的受试者为不可手术或转移性肝细胞癌患者（ZGDH3和ZGDH1B，333例和107例），其中起始剂量使用0.2g BID的患者453例，＜0.2g BID的患者6例，≥0.3g BID的患者139例。绝大部分多纳非尼治疗的患者（93.6%）发生过至少一次不良反应。最常见（发生率≥20%）的不良反应包括手足皮肤反应（56.9%）、蛋白尿/尿蛋白检出（33.1%）、高血压/血压升高（30.9%）、腹泻（30.3%）、脱发（25.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（23.1%）和血小板计数降低（22.6%）。

有39.3%的多纳非尼治疗患者发生过至少一次≥3级不良反应。发生率≥2%的≥3级不良反应包括：高血压/血压升高（10.7%）、手足皮肤反应（7.7%）、血磷降低/低磷酸血症（4.3%）、血小板计数降低（2.7%）、腹泻（2.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.2%）、丙氨酸氨基转移酶升高（2.0%）和血胆红素升高（2.0%）。

有6.7%的多纳非尼治疗患者发生过至少一次严重不良反应。发生率≥0.5%的严重不良反应包括上消化道出血（0.7%）和肝功能异常（0.5%）。

有25.3%的多纳非尼治疗患者因不良反应发生过剂量暂停。发生率≥1%的导致剂量暂停的不良反应包括手足皮肤反应（7.5%）、高血压/血压升高（5.8%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.5%）、腹泻（1.3%）、皮疹（1.2%）和中性粒细胞计数降低（1.0%）。

有9.0%的多纳非尼治疗患者因不良反应发生过终止治疗。发生率≥0.5%的导致终止治疗的不良反应包括血胆红素升高（0.8%）、腹泻（0.8%）、呕吐（0.8%）、肝功能异常（0.8%）、手足皮肤反应（0.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.5%）和皮疹（0.5%）。

不良反应汇总表

表3列出了多纳非尼在临床研究单药治疗中观察到的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100至< 1/10），偶见（≥1/1000至< 1/100），罕见（≥1/10,000至< 1/1,000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

a. 其他皮疹：皮疹瘙痒、全身皮疹、药疹、斑丘疹、斑疹、丘疹样皮疹、湿疹。

b. 皮肤病变：皮肤剥脱、皮肤色素减退、皮肤病损、皮炎、皮肤病变、皮肤毒性、皮肤硬结。

c. 腹痛：腹痛、上腹痛。

d. 齿龈疼痛：齿龈疼痛、牙疼。

e. 胃肠道不适：胃肠气胀、胃食管反流病、吞咽困难、消化不良、肠炎、反胃、功能性胃肠紊乱、结肠炎、糜烂性胃炎、食管炎、胃肠痛、胃炎。

f. 出血：上消化道出血、便血、胃肠出血、黑便、口腔出血、呕血。

g. 牙龈不适：齿龈肿胀、非感染性齿龈炎、牙周病。

h. 口腔疾病：口腔疼痛、舌痛、舌炎、舌部红斑、唾液变色。

i. 腹部不适：腹部不适、上腹不适。

j. 大便排便异常：大便排便异常、硬便。

k. 直肠肛门疾病：肛周糜烂、肛周红斑、痔疮。

l. 疼痛：疼痛、非心源性胸痛、面痛、突破性疼痛。

m. 寒战：寒战、寒热不耐受。

n. 水肿：面部水肿、外周水肿。

o. 肿胀：外周肿胀、肿胀。

p. 炎症：炎症、粘膜炎症。

q. 电解质异常：低镁血症、电解质失调、高镁血症、高钠血症。

r. 高脂血症：高胆固醇血症、高甘油三酯血症。

s. 铁代谢疾病：低铁血症、铁代谢疾病。

t. 肌肉骨骼不适：骨骼肌肉疼痛、肌无力、骨痛、肌肉骨骼不适、肌痛、颈痛、脊柱疼痛。

u. 味觉异常：味觉倒错、味觉减退。

v. 咽部不适：喉部疼痛、咽部肿胀、咽干。

w. 其他出血：肺出血、咯血、咽部出血。

x. 皮肤软组织感染：甲沟炎、皮肤感染。

y. 心律失常：窦性心动过缓、窦性心动过速、室上性期外收缩、心律不齐、窦性心律不齐、房颤、房室阻滞、室性期外收缩。

z. 月经不调：月经量过多、月经不调、月经延迟。

aa. 血常规检查异常：中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板压积减少、淋巴细胞百分比降低、红细胞体积分布宽度增加。

bb. 血生化检查异常：γ-谷氨酰转移酶升高、结合胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、血乳酸脱氢酶升高、血白蛋白降低、脂肪酶升高、血非结合胆红素升高、淀粉酶升高、血尿酸升高。

cc. 甲状腺功能检查异常：血促甲状腺激素升高、甲状腺功能检查异常。

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dd. 凝血功能检查异常：国际标准化比率升高、凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间比率升高、凝血酶原水平降低。

ee. 血电解质检查异常：血钙降低、血钾降低、血镁降低、血钠降低。

ff. 尿常规检查异常：尿中带血、尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、尿红细胞阳性。

gg. 其他血常规检查异常：红细胞压积降低、网织红细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、红细胞计数下降、平均血小板体积升高、中性粒细胞计数升高、白细胞计数升高、单核细胞计数升高、平均细胞体积减小、平均细胞血红蛋白降低、平均细胞血红蛋白浓度降低、血小板分布宽度减少、中性粒细胞百分比升高、单核细胞百分比升高、淋巴细胞计数升高、嗜酸性粒细胞百分比异常、血小板分布宽度增加。

hh. 其他尿常规检查异常：尿胆红素存在、尿白蛋白阳性、尿胆红素升高、尿管型检出、尿糖检出。

ii. 其他血生化检查异常：血肌酸磷酸激酶升高、血肌酐升高、肾肌酐清除率降低、转氨酶升高、总胆汁酸增加、5"核苷酸酶升高、α- 羟丁酸脱氢酶升高、白蛋白球蛋白比值降低、白蛋白球蛋白比值升高、球蛋白升高、血尿素降低、血尿素升高、总蛋白降低。

jj. 其他凝血功能检查异常：凝血酶时间延长、血纤维蛋白原降低、血纤维蛋白原升高、国际标准化比率降低、凝血酶原时间缩短、凝血酶原水平升高、纤维蛋白 D－二聚体升高。

kk. 其他甲状腺功能检查异常：游离三碘甲状腺原氨酸降低、游离甲状腺素升高、甲状腺素升高、游离甲状腺素降低。

ll. 血脂检查异常：血甘油三酯升高、低密度脂蛋白升高、血胆固醇升高、载脂蛋白 A-I 降低、载脂蛋白 B 升高。

mm. 其他血电解质检查异常：血氯化物降低、血钾升高、血钠升高。

nn. 心电图检查异常：心电图ST段异常、心电图T波异常、心电图高电压。

特定不良反应的描述

本品的特定不良反应来自于既往598例在6项临床研究中接受多纳非尼治疗的受试者，针对以下不良反应的管理参见【注意事项】。

手足皮肤反应

共340例（56.9%）受试者发生了手足皮肤反应，其中46例（7.7%）的受试者发生≥3级手足皮肤反应，严重不良反应有1例（0.2%）。首次服药至首次发生手足皮肤反应的中位时间为18天，45例（7.5%）因手足皮肤反应导致剂量调整，4例（0.7%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

肝脏毒性

共252例（42.1%）受试者发生了肝脏毒性不良反应（包括γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、转氨酶升高、血胆红素升高、血非结合胆红素升高、结合胆红素升高、总胆汁酸增加、药物诱导的肝损伤、腹水、肝功能异常、肝衰竭、肝痛、肝性脑病、肝脂肪变性、黄疸、尿胆红素存在和尿胆红素升高），其中40例（6.7%）患者发生≥3级肝脏毒性，严重不良反应有7例（1.2%）。首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为50天，18例（3.0%）因肝脏毒性导致剂量调整，14例（2.3%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

蛋白尿

共198例（33.1%）受试者发生了蛋白尿（包括蛋白尿、尿白蛋白阳性和尿蛋白检出），其中7例（1.2%）的受试者发生≥3级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有2例（0.3%）。首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为56.5天，7例（1.2%）因蛋白尿导致剂量调整，1例（0.2%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

高血压

共185例（30.9%）受试者发生了高血压（包括高血压、血压升高和高血压危象），其中65例（10.9%）的受试者发生≥3级高血压，高血压严重不良反应有3例（0.5%）。首次服药至首次发生高血压的中位时间为30天，35例（5.9%）因高血压导致剂量调整，2例（0.3%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

出血

共54例（9%）的受试者发生了出血的不良反应（包括上消化道出血、胃肠出血、鼻衄、便血、肺出血、黑便、咯血、口腔出血、尿中带血、呕血、血尿症、咽部出血、阴道出血和月经量过多），其中，4例（0.7%）受试者发生≥3级出血，严重不良反应有8例（1.3%）。首次服药至首次发生出血的中位时间为49天，7例（1.2%）因出血导致剂量调整，3例（0.5%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

QT间期延长

共17例（2.8%）受试者发生了QT间期延长的不良反应，其中2例（0.3%）受试者发生≥3级QT间期延长，QT间期延长严重不良反应有1例（0.2%）。首次服药至首次发生QT间期延长的中位时间为83天，2例（0.3%）因QT间期延长导致剂量调整，2例（0.3%）因QT间期延长不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

对本品任何成分过敏者禁用；对于有活动性出血、活动性消化道溃疡、药物不可控制的高血压和重度肝功能不全患者禁用。

哺乳期妇女禁用（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

手足皮肤反……登录查看完整内容

生育力

目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。然而，在大鼠中的试验结果显示，本品会损害雄鼠或雌鼠的生育力（参见【药理毒理】）。

避孕

具有生育能力的女性及男性患者，在多纳非尼治疗期间以及末次用药后2周内，应采取可靠的避孕措施。

妊娠期用药

目前尚无妊娠期妇女使用多纳非尼的临床数据，动物实验显示多纳非尼在大鼠和兔中给药时可导致胚胎毒性、胎仔毒型和致畸性（参见【药理毒理】）。

应告知育龄期女性患者，本品对胎儿的潜在危害。妊娠期间应避免使用多纳非尼，除非有明确必要并且充分评估了治疗受益和对胎儿的可能风险。

哺乳期用药

目前尚不明确多纳非尼和/或其代谢产物是否分泌至人乳汁中。由于很多药物都可经乳汁分泌，故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间，必须停止哺乳。

尚无多纳非……登录查看完整内容

肿瘤患者多……登录查看完整内容

密封，25……登录查看完整内容

聚酰胺/铝……登录查看完整内容