本品活性成份为琥珀酸瑞波西利。

化学名称：7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺琥珀酸盐（1:1）

化学结构式：

分子式：C₂₃H₃₀N₈O•C₄H₆O₄ 

分子量：552.64 

辅料：微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、包衣预混剂。

早期乳腺癌

本品适用于与芳香化酶抑制剂联合使用作为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性高复发风险的早期乳腺癌患者的辅助治疗（见【临床试验】章节选择标准）。

使用芳香化酶抑制剂治疗绝经前或围绝经期女性患者或男性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

晚期或转移性乳腺癌

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。

使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用 LHRH 激动剂。

200mg（按 C₂₃H₃₀N₈O 计）

应由具备抗癌治疗经验的医生开始本品治疗。

本品可与或不与食物同服（见药物相互作用）。应鼓励患者在每日大致相同的时间服用药物，最好在早晨服用。如果患者在服药后呕吐或错过服药，则当日不应再额外服药。应按照常规时间服用下一剂处方药物。

用量

早期乳腺癌

本品的推荐剂量为 400 mg（2 × 200 mg 薄膜包衣片），每日一次给药，连续服药 21 天，之后停药 7 天，28 天为一个完整治疗周期。早期乳腺癌患者应服用本品直至完成 3 年治疗或直至疾病复发或出现不可耐受的毒性。

当本品与芳香化酶抑制剂（AI）联用时，芳香化酶抑制剂应在整个 28 天周期内每日一次连续口服给药。更多详细信息请参阅芳香化酶抑制剂的完整处方信息。

晚期或转移性乳腺癌

本品的推荐剂量为 600 mg（3 × 200 mg 薄膜包衣片），每日一次给药，连续服药 21 天，之后停药 7 天，28 天为一个完整治疗周期。对于晚期或转移性乳腺癌患者，只要患者从治疗中获得临床获益或直至发生不可耐受的毒性前，应继续进行治疗。

当本品与芳香化酶抑制剂联用时，芳香化酶抑制剂应在整个 28 天周期内每日一次连续口服给药。更多详细信息请参阅芳香化酶抑制剂的完整处方信息。

剂量调整

重度或无法耐受的不良反应（ADR）管理方法包括暂时中断给药、减量或停用本品。如果需要减量，推荐的减量指南列于表 1。

表 1. 推荐的剂量调整指南

* 如果需要进一步将剂量降至 200 mg/天以下，则应永久停止治疗。

表 2、3、4、5 和 6 总结了在特定不良反应管理建议，包括中断给药、减量或永久停用本品相关信息。治疗医生基于个体获益/风险评估结果做出的临床判断应指导每例患者的管理方案（见注意事项）。

在开始本品治疗之前应进行全血细胞计数（CBC）。开始治疗后，在前 2 个周期内每 2 周监测 CBC，随后 4 个周期内在每一个周期开始时监测 CBC，之后则根据临床指征监测 CBC。

表 2. 剂量调整和管理-中性粒细胞减少症

* 根据 CTCAE 版本 4.03（CTCAE = 不良事件通用术语标准）进行分级。

** 3 级中性粒细胞减少症伴一次体温>38.3 ℃ 发热（或体温持续 38 ℃ 及 38 ℃ 以上 1 小时以上和/或并发感染）。 

ANC = 绝对中性粒细胞计数；LLN = 正常下限

在开始本品治疗之前应进行肝功能检测（LFT）。开始治疗后，在前 2 个周期内每 2 周监测 LFT，随后 4 个周期内在每一个周期开始时监测 LFT，之后则根据临床指征监测 LFT。如果观察到 ≥ 2 级异常，建议增加监测频率。

表 3. 剂量调整和管理-肝胆毒性

* 根据 CTCAE 版本 4.03（CTCAE = 不良事件通用术语标准）分级。

** 基线 = 开始治疗前。

ULN = 正常上限

在开始本品治疗前应评估所有患者的 ECG。

应在第 1 周期的大约第 14 天重复进行心电图评估，然后根据临床指征检查心电图。

如果在治疗期间出现了 QTcF 间期延长，建议早期乳腺癌以及晚期或转移性乳腺癌患者增加 ECG 监测频率。

表 4. 剂量调整和管理-QT 间期延长

注：如果需要进一步减量至 200 mg，则应停用本品。

* QTcF = 按 Fridericia 公式校正的 QT 间期。

表 5. 剂量调整和管理-ILD/肺部炎症

* 根据 CTCAE 版本 4.03（CTCAE = 不良事件通用术语标准）分级。

** 考虑重新开始本品给药时，应进行个体化的获益-风险评估。ILD = 间质性肺疾病

表 6. 剂量调整和管理-其他毒性*

* 不包括中性粒细胞减少症、肝毒性、QT 间期延长和 ILD/肺部炎症。

** 根据 CTCAE 4.03 版（CTCAE = 不良事件通用术语标准）分级。

有关发生毒性事件时的剂量调整指南和其他相关安全性信息，请参阅联用药物芳香化酶抑制剂或 LHRH 的完整处方信息。

本品与强效 CYP3A 抑制剂联用时的剂量调整

应避免本品与强效 CYP3A 抑制剂联用，并考虑使用 CYP3A 抑制作用较弱的替代联用药物。

早期乳腺癌

如果必须联用强效 CYP3A 抑制剂，应监测患者的不良反应，必要时应考虑将本品剂量减至 200 mg。

针对本品剂量降至 200 mg 每日一次且无法避免开始联用强效 CYP3A 抑制剂的早期乳腺癌患者，应中断本品治疗。

由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测毒性体征。如果终止强效 CYP3A 抑制剂，则应在至少 5 个强效 CYP3A 抑制剂的消除半衰期后将本品剂量改为联用强效 CYP3A 抑制剂前所使用的剂量（见注意事项、药物相互作用和临床药理）。

晚期或转移性乳腺癌

如果必须联用强效 CYP3A 抑制剂，则应将本品剂量降至 400 mg 每日一次（见药物相互作用）。

针对本品剂量降至 400 mg 每日一次且无法避免开始联用强效 CYP3A 抑制剂联合给药的晚期或转移性乳腺癌患者，应考虑将本品剂量降至 200 mg。

针对本品剂量降至 200 mg 每日一次且无法避免开始联用强效 CYP3A 抑制剂联合给药的晚期或转移性乳腺癌患者，应中断本品治疗。

由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测毒性体征。如果停用强效抑制剂，则应在至少 5 个强效 CYP3A 抑制剂的消除半衰期后将本品剂量改为联用强效 CYP3A 抑制剂前所使用的剂量（见注意事项、药物相互作用和临床药理）。

特殊人群

肾损害患者

轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。对于重度肾损害患者，推荐的起始剂量为本品 200 mg。尚未在重度肾损害乳腺癌患者中研究本品（见临床药理）。

肝损害患者

肝损害的早期乳腺癌患者无需调整剂量（见临床药理）。对于晚期或转移性乳腺癌患者，轻度肝损害（Child-Pugh A 级）患者无需调整剂量；本品在中度（Child-Pugh B 类）和重度肝损害（Child-Pugh C 级）患者中的暴露量可能增加（低于 2 倍），本品推荐起始剂量为 400 mg 每日一次（见临床药理）。

儿童人群

尚未确立本品在儿童与年龄不满 18 岁青少年中的安全性与疗效。没有相关数据可用。

老年患者

65 岁以上患者无需调整剂量（见临床药理）。

用药方法

本品应口服，每日一次，可伴或不伴食物服用。片剂应整片吞服，吞服前不得咀嚼、压碎或分割片剂。如果片剂出现破损、破裂或其他不完整的情况，则不得服用。

安全性特征总结

早期乳腺癌

下文报告的总体安全性特征是基于在 HR 阳性、HER2 阴性早期乳腺癌患者的开放标签 III 期临床研究（NATALEE）中接受本品联合芳香化酶抑制剂（AI）给药的 2525 例患者的数据集。整个研究中本品的中位暴露持续时间为 32.9 个月，69.4% 的患者暴露 ≥ 24 个月，42.8% 的患者已完成本品 36 个月给药方案。

本品联用 AI 的患者中有 22.8% 因不良事件（AE）而降低剂量，不考虑因果关系。

本品联用 AI 的患者中有 19.7% 报告了因 AE 导致的本品永久停药。

导致本品永久停药的最常见 AE 是 ALT 升高（7.1%）、AST 升高（2.8%）和关节痛（1.5%）。

本品联用 AI 组 20 例患者（0.8%）报告了治疗期间死亡。在本品联用 AI 组的 11 例患者（0.4%）中观察到致死性 AE，均与本品无关。

数据集中本品与 AI 联用超过 AI 单药的频率的最常见的 ADR（报告频率 ≥ 20%）为中性粒细胞减少症、感染、恶心、头痛、疲劳、白细胞减少症和肝功能检查异常。

数据集中本品与 AI 联用超过 AI 单药的频率的最常见的 3/4 级 ADR（报告频率 ≥ 2%）为中性粒细胞减少症、肝功能检查异常和白细胞减少症。

晚期或转移性乳腺癌

下文报告的本品总体安全性特征基于双盲、安慰剂对照 III 期临床研究（MONALEESA-2，MONALEESA-7-NSAI 组，MONALEESA-3）中 1065 例接受本品联用内分泌治疗的 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者（联用芳香化酶抑制剂 N = 582，联用氟维司群 N = 483）的汇总数据集。汇总的 III 期研究数据集中本品研究治疗的中位暴露时间为 19.2 个月，61.7% 患者的暴露时间 ≥ 12 个月。

在 III 期临床研究中，本品联合任一其他药物组和安慰剂联合任一其他药物组分别有 39.5% 和 4.3% 的患者因不良事件（AE；不考虑因果关系）而减量。本品联合任一其他药物组和安慰剂联合任一其他药物组分别有 8.7% 和 3.1% 的患者因不良事件而永久停药。本品联合任一其他药物组中导致永久停药的最常见 AE 是 ALT 升高（4.5%）、AST 升高（2.5%）和呕吐（1.1%）。

在 3 项 III 期研究的汇总分析中，本品联合任一其他药物治疗组 22 例（2.1%）以及安慰剂联合任一其他药物治疗组 16 例（2.0%）患者在治疗期间死亡。除最常见的死因疾病进展之外，本品联合任一其他药物治疗组还报告了 3 种与治疗相关的死因，包括急性呼吸窘迫综合征（1 例；0.1%）、急性呼吸衰竭（2 例；0.2%）和猝死（1 例患者发生 3 级低钾血症和 2 级 QT 间期延长，并在同一天改善至 1 级，均在事件发生前 10 天报告）（1 例；0.1%）。

汇总 III 期研究中最常见的药物不良反应（ADR；发生率 ≥ 20%，且高于安慰剂组发生率）为中性粒细胞减少症、感染、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少症、呕吐、头痛、便秘、脱发、咳嗽、皮疹、背痛、贫血和肝功能检查异常。

汇总数据中最常见的 3/4 级 ADR（发生率 ≥ 2%，且本品组发生率高于安慰剂组发生率）为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、肝功能检查异常、淋巴细胞减少症、感染、背痛、贫血、疲劳、低磷酸血症和呕吐。

列表总结的药物不良反应

按 MedDRA 系统器官分类总结早期乳腺癌和晚期或转移性乳腺癌患者中 III 期临床研究（表 7-10）中的 ADR。每个系统器官分类项下的药物不良反应均按发生率从高到低依次列出。每个分类项下的药物不良反应均按严重程度从重到轻依次列出。此外，根据以下常规分类方法（CIOMS III），对每种药物不良反应的发生率进行分类：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。

早期乳腺癌

表 7. 基于早期乳腺癌患者 III 期 NATALEE 研究数据的药物不良反应

1 感染：各种尿路感染；各类呼吸道感染。

2 腹痛：腹痛、上腹痛。

3 口腔黏膜炎：口腔黏膜炎、粘膜炎

4 肝脏毒性：肝细胞溶解、药物诱导的肝损伤、肝脏毒性、自身免疫性肝炎（单个病例）。

5 皮疹：皮疹、斑丘疹、瘙痒性皮疹。

6 肝功能检查异常：ALT 升高、AST 升高、血胆红素升高。

实验室检查异常

表 8 列出了早期乳腺癌患者 III 期研究 NATALEE 数据集中临床相关的常规血液学或生化实验室检查异常。

表 8. 基于早期乳腺癌患者 NATALEE 研究数据的实验室检查异常

晚期或转移性乳腺癌

表 9. 根据晚期或转移性乳腺癌患者 3 项 III 期临床研究汇总数据集总结的药物不良反应

1 感染：各种尿路感染；各类呼吸道感染；胃肠炎；脓毒症（<1%）。

2 腹痛：腹痛、上腹痛。

3 肝脏毒性：肝细胞溶解、肝细胞损伤、药物诱导的肝损伤、肝脏毒性、肝衰竭、自身免疫性肝炎（单个病例）。

4 皮疹：皮疹、斑丘疹、瘙痒性皮疹。

5 肝功能检查异常：ALT 升高、AST 升高、血胆红素升高。

实验室检查异常

表 10 列出了晚期或转移性乳腺癌患者中 3 项 III 期研究汇总数据集中临床相关的常规血液学或生化实验室检查异常。

表 10. 基于晚期或转移性乳腺癌患者 III 期临床研究汇总数据集的实验室检查异常

1 从研究 MONALEESA-3 和研究 MONALEESA-7 采集的数据。基于 ribociclib 组的样本量 N = 731 和安慰剂组 N = 488 的数据。

上市后数据

通过自发性病例报告和文献病例，从本品的上市后经验中获得以下 ADR。由于这些反应是规模不详的人群自发报告的，不能可靠地评估其发生频率，因此，归类为频率未知。

表 11. 来自自发性报告和文献的药物不良反应（频率未知）

药物不良反应选述

中性粒细胞减少症

在早期乳腺癌患者的 III 期研究中，中性粒细胞减少症是经常报告的不良反应。在接受本品联用 AI 治疗的患者中，因中性粒细胞减少症而终止治疗的比例较低（1.1%）（见用法用量及注意事项）。

中性粒细胞减少症是晚期或转移性乳腺癌患者 III 期研究中最常报告的不良反应。在联用本品和任一其他药物的患者中，很少出现中性粒细胞减少症导致的治疗终止（0.8%）（见用法用量及注意事项）。

根据其严重程度，中性粒细胞减少症的管理方法包括实验室监测、中断给药和/或调整剂量。应指导所有患者及时报告任何发热。

肝胆毒性

在早期乳腺癌患者的 III 期研究中，本品联用 AI 组的患者发生肝胆毒性事件的比例高于 AI 单药组（分别为 26.4% 和 11.2%），本品联用 AI 组 3/4 级 AE 的发生率也高于 AI 单药组（分别为 8.6% 和 1.7%）。接受本品联合 AI 治疗的早期乳腺癌患者中有 12.4% 的患者报告了因肝胆毒性事件而导致剂量中断，主要是由于 ALT 升高（10.1%）和/或 AST 升高（6.8%）。接受本品联合 AI 治疗的患者中有 2.6% 的患者报告了因肝胆毒性事件而进行剂量调整，主要是由于 ALT 升高（1.9%）和/或 AST 升高（0.6%）。分别有 8.9% 和 0.1% 的患者因肝功能检查异常或肝毒性而终止本品治疗（见用法用量及注意事项）。

在晚期或转移性乳腺癌患者的 III 期临床研究中，本品联用任一其他药物组的患者发生肝胆毒性事件的比例高于安慰剂联用任一其他药物组（分别为 27.3% 和 19.6%），本品联用任一其他药物组 3/4 级 AE 的发生率也高于安慰剂联用任一其他药物组（分别为 13.2% 和 6.1%）。本品治疗组有 12.3% 的患者因肝胆毒性事件（主要包括 ALT 升高（7.9%）和/或 AST 升高（7.3%））而中断给药和/或调整剂量。分别有 2.4% 和 0.3% 的患者因肝功能检查异常和肝脏毒性而停用本品（见注意事项）。

QT 延长

在早期乳腺癌患者的 III 期研究中，本品联用 AI 组和 AI 单药组分别有 5.3% 和 1.4% 的患者报告了 QT 间期延长事件。在本品联用 AI 组中，QT 间期延长事件主要表现为心电图 QT 间期延长（4.3%），这是本品唯一确认的药物不良反应。本品治疗组有 1.1% 的患者因心电图 QT 间期延长和晕厥而中断给药。本品治疗组有 0.1% 的患者因心电图 QT 间期延长而调整剂量。

对 ECG 数据进行集中分析，结果显示本品联用 AI 组和 AI 单药组分别有 10 例（0.4%）患者和 4 例（0.2%）患者至少有一次基线后 QTcF 间期>480ms。在本品联用 AI 组 QTcF 间期延长>480ms 的患者中，发生中位时间为第 15 天，这些变化通过中断治疗和/或剂量调整后均可逆（见用法用量、注意事项及临床药理）。在本品联用 AI 组的 19 例患者（0.8%）中观察到 QTcF 间期较基线变化>60ms，在本品联用 AI 组的 3 例患者（0.1%）中观察到基线后 QTcF 间期>500ms。

在晚期或转移性乳腺癌患者的 III 期临床研究中，本品组和安慰剂组分别有 9.3% 和 3.5% 的患者发生至少一起 QT 间期延长事件（包括 ECG QT 延长、晕厥）。本品治疗组有 2.9% 的患者因心电图 QT 间期延长和晕厥而中断给药或调整剂量。

对 ECG 数据（检查 3 次，取平均值）进行集中分析，结果显示本品治疗组和安慰剂组分别有 55 例（5.2%）和 12 例（1.5%）患者至少有一次基线 QTcF 间期>480ms。在 QTcF 间期延长>480ms 的患者中，无论联用哪种药物，其发生中位时间为 15 天，这些变化通过中断治疗和/或剂量调整后均可逆（见用法用量、注意事项及临床药理）。

对本品的活性成分或任何辅料过敏的患者禁用本品。

妊娠

风险总结

根据动物实验数据及本品作用机制，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。

应告知患者在妊娠期间使用本品或患者在使用本品期间妊娠将会对胎儿带来风险。

尚未在妊娠女性中进行充分的、良好对照的研究。大鼠和家兔生殖研究表明，本品可诱导胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。产前暴露后，在大鼠中观察到着床后丢失和胎仔体重降低的发生率增加，在兔中观察到本品具有致畸性，证据是暴露量分别低于或 1.5 倍于人体暴露量（基于晚期或转移性乳腺癌患者中 AUC 的最高推荐剂量 600 mg/天）时，胎仔异常（畸形以及外部、内脏和骨骼异常）的发生率增加。尚无可证明存在药物相关风险的人体数据。

数据

动物数据

在大鼠和家兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠动物在器官形成期分别接受剂量 ≤ 1000 mg/kg/天和 60 mg/kg/天的本品经口给药。

在大鼠中，1000 mg/kg/天为母体动物致死剂量。认为在 300 mg/kg/天剂量下观察到的母体体重增长减缓以及胎仔毒性（胎仔体重减轻并伴有骨骼变化）的轻度、非不良反应趋势为一过性和/或与胎仔体重减轻相关。在 50 或 300 mg/kg/天剂量下，未观察到胚胎-胎仔死亡率受到影响，胎仔形态学也未受到不良影响。母体毒性的未观察到不良反应剂量（NOAEL）为 300 mg/kg/天。胚胎-胎仔发育的无可见作用水平（NOEL）为 50 mg/kg/天。

家兔给药剂量 ≥ 30 mg/kg/天时，胎仔异常（畸形以及外部、内脏和骨骼异常）和胎仔生长异常（胎仔体重减轻）发生率增加表明药物对胚胎-胎仔发育产生不良影响。这些结果包括肺叶减少/减小，主动脉弓血管增多和膈疝，无副叶或（部分）肺叶融合，肺副叶减少/减小（30 和 60 mg/kg），出现第 13 根肋骨/有第 13 根肋骨的初步发育迹象，舌骨畸形和拇趾趾骨数减少。没有胚胎-胎仔死亡的迹象。母体毒性无可见作用水平（NOEL）至少为 30 mg/kg/天，胚胎-胎仔发育的 NOEL 为 10 mg/kg/天。

大鼠接受 300 mg/kg/天以及家兔接受 30 mg/kg/天给药时的母体全身暴露量（AUC）分别为 13800 ng × h/mL 和 36700 ng × h/mL，均不超过晚期或转移性乳腺癌患者接受最高推荐剂量 600 mg/天时 AUC 的 1.5 倍。

哺乳

风险总结

尚不清楚人乳内是否存在本品。没有关于本品对母乳喂养婴儿的影响或本品对泌乳量影响的数据。本品及其代谢物可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。鉴于本品有可能在哺乳婴儿中引起严重不良反应，因此必须结合药物对母亲的重要性决定停止哺乳或是停止用药。建议女性患者在最后一次服用本品后至少 21 天内不要哺乳。

数据

动物数据

在接受 50 mg/kg 单次给药的哺乳期大鼠中，乳汁中本品的暴露量是母体血浆的 3.56 倍。

具有生育能力的女性和男性

根据动物研究，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害（见毒理研究）。

妊娠试验

具有生育能力的女性应在开始本品治疗之前确认妊娠状态。

避孕

应将以下信息告知具有生育能力的女性：动物研究显示，本品可对发育中的胎仔造成损害。具有生育能力的女性在使用本品期间和停用本品治疗后 21 天内均应在与异性发生性行为时使用有效的避孕措施（妊娠率<1% 的方法）。

不育

在雌性大鼠生育能力研究中，在 ≤ 300 mg/kg/天（暴露量 ≤ 患者接受最高推荐剂量 600 mg/天时的临床暴露量）的任一剂量下，本品均未对生殖功能、生育能力或早期胚胎发育产生影响。

尚未在雄性大鼠中进行生育能力研究，但是在大鼠和犬重复给药毒性研究（暴露量 ≤ 人接受最高推荐日剂量 600 mg/天时的暴露量）中报告了睾丸萎缩性改变（见药理毒理）。尚无关于本品影响生育能力的临床数据。根据动物研究，本品可能损害有生殖能力男性的生育能力。

儿科患者的数据有限，尚未确定本品在该人群中的安全性和疗效。

65 岁以上患者无需调整剂量（见临床药理）。

18 个月