活性成份：伊布替尼 

化学名称：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 

化学结构式：

分子式：C₂₅H₂₄N₆O₂ 

分子量：440.50 

辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、明胶空心胶囊

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症患者的治疗，或者不适合接受化学免疫治疗的华氏巨球蛋白血症患者的一线治疗。

本品联用利妥昔单抗，适用于华氏巨球蛋白血症患者的治疗。

140mg

用法

本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊，并在吞咽后喝一口水。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。本品不得与葡萄柚汁同服。

推荐用量

套细胞淋巴瘤（MCL）

本品治疗 MCL 的推荐剂量为 560mg（4 粒 140mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）

本品单药治疗 CLL/SLL 和 WM，或与利妥昔单抗联合治疗 WM 的推荐剂量为420mg（3 粒 140mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

本品与利妥昔单抗联合用药时，如果在同一天给药，建议在利妥昔单抗给药前给予本品。

出现不良反应时的剂量调整

当出现任何新发或加重的 2 级心力衰竭、3 级心律失常、≥ 3 级非血液学毒性、≥ 3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者 4 级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至 1 级或基线水平（恢复）时，按下文表格推荐的剂量重新开始本品治疗。对于非心脏事件，剂量调整建议描述如下：

† 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）或国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）CLL/SLL 血液学毒性标准进行分级。

* 重新开始治疗时，根据获益-风险评估，以相同或更低剂量重新起始给药。如果毒性反应再次发生，将每日剂量降低 140 mg。

心力衰竭或心律失常事件的推荐剂量调整如下所述：

†重新开始治疗前，评估获益-风险。

与 P450 3A（CYP3A）酶抑制剂同时给药时的剂量调整

与中效和强效 CYP3A 抑制剂同时使用时，伊布替尼的暴露量增加，需调整伊布替尼的剂量。

a 监测伊布替尼的不良反应，根据建议中断治疗或调整剂量（参见【用法用量】中的出现不良反应时的剂量调整）。

b 更高剂量的泊沙康唑（泊沙康唑混悬剂 200 mg 每日三次或 400 mg 每日两次，泊沙康唑静脉注射 300 mg 每日一次，泊沙康唑缓释片 300 mg 每日一次）。

停用 CYP3A 抑制剂后，恢复本品之前的给药剂量（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

肝损伤患者用药时的剂量调整

轻度肝损伤患者（Child-Pugh A 级）的推荐剂量是每天 140 mg（1 粒胶囊）。中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B 级和 C 级）应避免使用本品（参见【用法用量】中的特殊人群用药和【临床药理】）。

漏服剂量

如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

特殊人群用药

肝损伤

伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研究的数据显示伊布替尼的暴露量增加。

不建议中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B 级和 C 级）服用本品。尚未在 ChildPugh 评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。

建议轻度肝损伤患者（Child-Pugh A 级）调整剂量。严密监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。（参见【临床药理】）。

育龄女性和男性

妊娠试验

开始本品治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠检查。

避孕

女性

妊娠期间不应使用本品。建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后 1 个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。

男性

建议男性在服用本品期间以及结束治疗后 3 个月内避免生育。

血浆置换

本品治疗之前和治疗期间，华氏巨球蛋白血症患者可能通过血浆置换治疗高黏血症。不需要对本品进行剂量调整。

以下具有临床意义的不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。

● 出血

● 感染

● 血细胞减少

● 间质性肺疾病

● 心律失常类疾病

● 白细胞淤滞

● 高血压

● 继发恶性肿瘤

● 肿瘤溶解综合征

临床试验经验

因为临床试验的实施条件大不相同，所以在一项药物的临床试验中观察到的不良事件发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良事件发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良事件发生率。

套细胞淋巴瘤

下面描述的数据反映了在 MCL 患者中的 2 期临床试验（PCYC-1104-CA）和 3 期临床试验（MCL-3001）中伊布替尼的暴露情况。

MCL 患者最常发生的不良反应（≥20%）是腹泻、出血（如青肿）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。

最常见的 3 级或 4 级不良反应（≥5%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎和贫血。

不良反应导致的停药和减量

接受伊布替尼治疗的 250 例 MCL 患者中，7 例（3%）患者因不良反应停药。导致停药的最常见的不良反应包括出血、感染性肺炎和血小板减少症。6%的患者因不良反应减量。

试验 PCYC-1104-CA

以下数据反映了在临床试验 PCYC-1104-CA 中伊布替尼的暴露情况，该试验纳入111 例既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者，每日接受伊布替尼 560mg 治疗，中位治疗持续时间为 8.3 个月。

最常发生的不良反应（≥20%）是血小板减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏、骨骼肌肉疼痛、外周水肿、上呼吸道感染、恶心、青肿、呼吸困难、便秘、皮疹、腹痛、呕吐和食欲下降（参见表 1 和 2）。

最常见的 3 级或 4 级非血液学不良反应（≥5%）是感染性肺炎、腹痛、房颤、腹泻、疲乏和皮肤感染。

使用伊布替尼治疗曾发生致死性和严重肾衰竭事件。9%的患者肌酐水平升高至正常上限值的 1.5-3 倍。

采用伊布替尼每日 560 mg 单药治疗 MCL 的试验（N=111）中发生率≥ 10%的不良反应见表 1。

表 1：≥ 10% MCL 患者发生的非血液学不良反应（N=111）

† 包括一起结局为死亡的事件。

表 2：MCL 患者发生的治疗期间的*血液学实验室检查异常（N =111）

* 基于实验室测量值和不良反应

患者发生治疗期间 4 级血小板减少症（6%）和中性粒细胞减少症（13%）。

试验中 10 例患者（9%）因为不良反应停药（N=111）。导致停药的最常见不良反应是硬膜下血肿（1.8%）。14%的患者发生导致剂量降低的不良反应。

发生淋巴细胞增多症，淋巴细胞计数超过 400,000/mcL 的 MCL 患者出现过颅内出血、困倦、步态不稳和头痛。但是，其中一些事件是在疾病进展的情况下发生的。

40%的患者在研究中尿酸升高，包括 13%的尿酸值高于 10 mg/dL。15%的患者报告了高尿酸血症不良反应。

试验 MCL-3001

下面描述的不良反应反映了在临床试验 MCL-3001 中伊布替尼的暴露情况，该试验纳入既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者，中位治疗持续时间为 14.4 个月。

表 3：接受伊布替尼 560 mg 治疗的 MCL 受试者报告的不良反应 – 临床试验MCL3001(N=139) 

* 包括多种不良反应术语。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

下文所述数据反映了 CLL 或 SLL 患者的一项单组、开放临床试验（PCYC-1102-CA）和三项随机、对照临床试验（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA 和 CLL-3001）中伊布替尼的暴露情况（总病例数=1278，其中 668 例患者接受了伊布替尼治疗）。PCYC-1102-CA 包含 51 例既往经治 CLL/SLL 患者， PCYC-1112-CA 包含 391 例随机接受伊布替尼或奥法木单抗单药治疗的既往经治 CLL 或 SLL 患者， PCYC-1115-CA 包含 269例随机接受伊布替尼或苯丁酸氮芥单药治疗的 65 岁或以上的 CLL 或 SLL 初治患者，CLL-3001 包括 578 例随机接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的既往接受过治疗的 CLL 或 SLL 患者。

试验 PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA 和 CLL-3001 中接受伊布替尼治疗的 CLL 或 SLL 患者最常发生的不良反应（≥20%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA 和 CLL-3001 中有 4-10%的伊布替尼治疗患者由于不良反应而停药，其中包括感染性肺炎、出血、房颤、皮疹和中性粒细胞减少症（各 1%）。大约 6%的患者因不良反应而降低剂量。

试验 PCYC-1102-CA

既往接受过治疗的 CLL 或 SLL 的患者接受伊布替尼每日 420 mg 单药治疗的 CLL或 SLL 试验（N=51）中，发生率≥ 10%（中位治疗持续时间为 15.6 个月）的不良反应和实验室检查异常见表 4 和表 5。

表 4：试验 PCYC-1102-CA 中≥ 10% CLL 或 SLL 患者发生的非血液学不良反应（N=51）

†1 例患者因组织细胞肉瘤死亡。

表 5：试验 PCYC-1102-CA 中 CLL 或 SLL 患者发生的治疗期间的*血液学实验室检查异常（N =51）

* 基于实验室测量值（依据国际慢性淋巴细胞性白血病工作组[IWCLL]标准）和不良反应。

患者发生治疗期间 4 级血小板减少症（8%）和中性粒细胞减少症（12%）。

试验 PCYC-1112-CA

表 6 和表 7 描述了试验 PCYC-1112-CA 中既往接受过治疗的 CLL 或 SLL 患者接受伊布替尼治疗后的不良反应和实验室检查异常，伊布替尼和奥法木单抗的中位暴露持续时间分别为 8.6 个月和 5.3 个月。

表 6：试验 PCYC-1112-CA 中伊布替尼治疗组≥ 10%的患者报告的不良反应

在伊布替尼组中，身体系统和各个 ADR 术语按照频率降序排列。

* 包括多个 ADR 术语。

† 包含各研究组中结局为死亡的 3 例肺炎事件，奥法木单抗组结局为死亡的 1 例发热和上呼吸道感染事件。

表 7：试验 PCYC-1112-CA 中发生的治疗期间的血液学实验室检查异常

患者发生治疗期间 4 级血小板减少症（伊布替尼组 2% vs 奥法木单抗组 3%）和中性粒细胞减少症（伊布替尼组和奥法木单抗组均为 8%）。

试验 PCYC-1115-CA

下文表 8 和表 9 描述了试验 PCYC-1115-CA 中伊布替尼治疗的不良反应（中位暴露持续时间为 17.4 个月）。苯丁酸氮芥的中位暴露持续时间为 7.1 个月。

表 8：试验 PCYC-1115-CA 中，伊布替尼治疗组≥10%的患者报告的不良反应

如果受试者在某一 ADR 术语下发生多例事件，则仅在该 ADR 术语下计数一次。

在伊布替尼组中，身体系统和各个 ADR 术语按照频率降序排列。

*包括多个 ADR 术语。

表 9： 试验 PCYC-1115-CA 中 CLL/SLL 患者发生的治疗期间的血液学实验室检查异常

患者发生治疗期间 4 级血小板减少症（伊布替尼组 1% vs 苯丁酸氮芥组 3%）和中性粒细胞减少症（伊布替尼组 1% vs 苯丁酸氮芥组 12%）

试验 CLL-3001

表 10 描述了试验 CLL-3001 中既往接受过治疗的 CLL 或 SLL 患者接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗后的不良反应，伊布替尼和安慰剂组的中位暴露持续时间分别为 14.7 个月和 12.8 个月。

表 10：试验 CLL-3001 中伊布替尼治疗组≥ 10%且至少高于对照组 2%患者报告的不良反应

BR：苯达莫司汀和利妥昔单抗

伊布替尼治疗组中，身体系统和各个 ADR 术语按照频率降序排列。

*包括多个 ADR 术语。

对于频率大于 0 并小于 0.5%的使用<1 表示。

† 包括伊布替尼组结局为死亡的 2 例出血事件，和安慰剂组 1 例结局为死亡的中性粒细胞减少事件。

接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的患者分别有 7%和 2%发生了不同级别的房颤，其中 3 级和 4 级房颤的发生率分别是 3%和 1%。

华氏巨球蛋白血症（WM）

下文所述数据反映了一项开放性临床研究（PCYC-1118E）中 63 例既往经治 WM 患者和一项随机 III 期临床研究（PCYC-1127-CA）中 75 例初治或既往经治 WM 患者的伊布替尼暴露情况。研究 PCYC-1127-CA 还有一个额外的单药治疗组，包含 31 例既往使用含利妥昔单抗的方案治疗失败的既往经治 WM 患者。

WM 研究（PCYC-1118E 和 PCYC-1127-CA）中最常发生的不良反应（≥20%）为出血（如青肿）、腹泻、骨骼肌肉疼痛、皮疹、恶心和中性粒细胞减少症。

最常见的 3/4 级不良反应（≥5%）为中性粒细胞减少症、感染性肺炎、高血压、房颤和血小板减少症。

在 WM 研究（PCYC-1118E 和 PCYC-1127-CA）中，接受伊布替尼治疗的患者中 4%因不良反应中止治疗。11%的患者因不良反应减少剂量。

研究 1118 和研究 1127 单药治疗组

下表 11 和表 12 描述的不良反应和实验室检查异常反映了伊布替尼在研究 1118（中位暴露时间为 11.7 个月）和研究 1127 单药治疗组（中位暴露时间为 33 个月）中暴露的情况。

表 11：研究 1118 和研究 1127 单药治疗组中≥10%的 WM 患者发生的非血液学不良反应（N=94）

身体系统和各个 ADR 首选术语按照发生频率降序排列。

*包括多个 ADR 术语。

表 12：研究 1118 和研究 1127 单药治疗组中 WM 患者发生的治疗期间血液学实验室检查异常（N=94）

患者发生治疗期间 4 级血小板减少症（4%）和中性粒细胞减少症（7%）。

研究 1127

下文表 13 描述了研究 1127 中初治或既往经治 WM 患者暴露于伊布替尼+利妥昔单抗（中位暴露时间为 25.8 个月）和暴露于安慰剂+利妥昔单抗（中位暴露时间为 15.5 个月）发生的不良反应。

表 13：研究 1127 的 WM 患者中，至少 10%的患者报告并且伊布替尼联合利妥昔单抗治疗组的发生率比对照组高至少 2%的不良反应

身体系统和各个 ADR 首选术语按照发生频率降序排列。

*包括多个 ADR 术语。

† 包括一起结局为死亡的事件。

接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的患者中有 1%观察到 3 级或 4 级输液反应。在接受安慰剂联合利妥昔单抗治疗患者中有 16%观察到 3 或 4 级输液反应。

其他重要不良反应

心律失常类疾病

在随机对照试验（n=1605；805 例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为 14.8个月，800 例对照组患者为 5.6 个月）中，伊布替尼组和对照组患者中任何级别的室性快速性心律失常（室性期外收缩，室性心律失常，室颤，室扑和室性心动过速）的发生率分别是 1.0% 和 0.5%，发生 3 级或以上事件的受试者比例为 0.2% 和 0%。此外，伊布替尼治疗组和对照组患者任何级别房颤和房扑的发生率为 9% 和 1.4%，3 级或以上事件的发生率为 4.1% 和 0.4%。

腹泻

在随机对照试验（n=1605；805例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为 14.8个月，800 例对照组患者为 5.6 个月）中，伊布替尼治疗组患者中任何级别腹泻的发生率为 39%，而对照组为 18%。伊布替尼治疗组患者 3 级腹泻发生率为 3%，而对照组是1%。伊布替尼治疗组患者与对照组任何级别腹泻的至首次发作中位时间分别为 21 天（范围：0-708）和 46 天（范围：0-492），3 级腹泻则分别是 117 天（范围：3-414）和194 天（范围：11-325）。在报告腹泻的患者中，伊布替尼治疗组与对照组分别有 85%和 89%的患者痊愈，15% 和 11%的患者在分析时没有报告痊愈。伊布替尼治疗组受试者与对照组任何级别腹泻从发作至痊愈的中位时间分别是 7 天（范围：1-655）和 4 天（范围：1-367），3 级腹泻则是 7 天（范围：1-78）和 19 天（范围：1-56）。不到 1%的受试者因腹泻终止伊布替尼治疗，而对照组为 0%。

视觉障碍

在随机对照试验（n=1605；805例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为 14.8个月，800 例对照组患者为 5.6 个月）中，伊布替尼治疗组中 11%的患者出现任何级别的视物模糊和视力下降（1 级有 10%，2 级有 2%，无≥3 级事件），对照组为 6%（1 级有 6%，2 级和 3 级＜1%）。伊布替尼治疗组患者与对照组至首次发作中位时间分别为91 天（范围：0-617）和 100 天（范围：2-477）。在报告视觉障碍的患者中，伊布替尼治疗组与对照组分别有 60% 和 71%的患者痊愈，40% 和 29%的患者在分析时没有报告痊愈。伊布替尼治疗组受试者与对照组受试者相比，从发作至痊愈的中位时间分别为37 天（范围：1-457）和 26 天（范围：1-721 天）。

在中国患者中的临床研究经验

在 160 例既往经治的 CLL 或 SLL 患者(其中包括 36 例 17p 缺失的 CLL 患者)中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III 期研究（PCI32765CLL3002）。患者按 2:1 的比例随机分配接受伊布替尼或利妥昔单抗，其中，中国入组的患者占 82%。

下文表 14 和 15 所述不良反应和实验室异常反映了研究 PCI-32765CLL3002 中 128例中国患者的安全性数据，伊布替尼和利妥昔单抗的中位用药时长分别为 12.6 和 4.6 个月。

表 14：试验 PCI-32765CLL3002 中伊布替尼治疗组≥10%且至少高于对照组 5%的中国受试者报告的不良反应

如果受试者在某一 ADR 术语下发生多例事件，则仅在该 ADR 术语下计数一次。

在伊布替尼组中，身体系统和各个 ADR 术语按照频率降序排列。

*包括多个 ADR 术语。

表 15：试验 PCI-32765CLL3002 中中国受试者在治疗期间的*血液学实验室检查异常

* 基于实验室测量值（依据 IWCLL 标准）。

上市后经验

在伊布替尼获批后用药期间识别了下列不良反应。鉴于这不良反应来源于自发报告且报告人群数量未知，因此无法可靠估计其频率或确定不良反应与药物暴露的因果关系。

眼器官疾病：眼部出血、葡萄膜炎

心脏疾病：室性快速性心律失常（包括多个术语，包括致死性结局事件）、心力衰竭

肝胆系统疾病：肝衰竭，包括急性和/或致死性事件、肝硬化

呼吸系统疾病：间质性肺疾病（包括死亡结果的事件）（包括多个术语）

代谢和营养类疾病：肿瘤溶解综合征（见【注意事项】）

免疫系统疾病：速发过敏反应性休克、血管性水肿、荨麻疹

皮肤和皮下组织类疾病：Stevens-Johnson 综合征（SJS）、脆甲、脂膜炎（包括多个术语）、嗜中性皮肤病（包括多个术语）、皮肤血管炎

感染：乙型肝炎再激活

神经系统疾病：周围神经病、脑血管意外（包括死亡结果的事件）、短暂性脑缺血性发作、缺血性卒中（包括死亡结果的事件）

本品禁用于已经对伊布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

妊娠和胚胎-胎儿毒性

动物试验的研究结果表明，伊布替尼作为一种激酶抑制剂，可对胎儿造成伤害。目前还没有伊布替尼在孕妇中使用的数据，无法告知是否存在重大出生缺陷和流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼给药，当暴露量达到临床剂量（每日 420-560 mg）的 2-20 倍时，引起了包括结构畸形在内的胚胎-胎仔毒性（参见【药理毒理】）。建议女性患者在服用本品期间以及终止治疗后 1 个月内避免妊娠。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害（参见【用法用量】中特殊人群用药）。

所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丢失或其他不良结局的背景风险。尚不清楚适用人群中主要出生缺陷和流产的背景风险估计值。

哺乳

目前尚无信息涉及伊布替尼及其代谢产物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的儿童或乳汁生成造成影响。

因为很多药物都可分泌到乳汁中，且伊布替尼在哺乳婴儿中可能引发严重不良反应，所以伊布替尼治疗期间应停止哺乳。

尚未确立伊布替尼在儿童患者中的安全性和疗效。

伊布替尼的临床研究共纳入 1200 例患者，其中 64%的患者≥65 岁。接受伊布替尼治疗的老年患者更常发生≥3 级感染性肺炎（≥65 岁的患者为 12%；<65 岁的患者为 7%）。

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