1.主要成份：

化学名称为：1，4—丁二醇二甲磺酸酯

化学结构式：

分子式：C₆H₁₄O₆S₂

分子量：246.29

2.辅料：

二甲基乙酰胺、聚乙二醇400

本品为无色……登录查看完整内容

本品适用于联合环磷酰胺，作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

10ml：60mg

本品应通过中心静脉导管给药，每6小时给药一次，每次持续滴注2小时，连续4天，共16次。所有患者均应预防性给予苯妥英，因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥英使白消安的血浆AUC下降15%；而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆AUC升高，从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药，则应监测血浆白消安的暴露程度(见“药物相互作用”)。止吐药应在第一次开始之前给予，并按一定计划在整个用药期间持续给药。

按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量，则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时，本品的成人剂量通常为0.8mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每6小时给药一次连续4天(共16次)。对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。

理想体重(IBW)的计算公式如下(身高cm，体重kg)：

IBW(kg，男性)=50+0.91x(身高cm-152)

IBW(kg，女性)=45+0.91x(身高cm-152)。

校准的理想体重(AIBW)公式为：AIBW=IBW+0.25×(实际体重-IBW)。

在骨髓移植前3天，本品第16次给药之后6小时，给予环磷酰胺，剂量为60mg/kg，每次静注1小时，每天一次共2天。

二甲基乙酰胺(DMA)，本品配方中的溶剂，曾在1962年，被作为潜在的癌症化疗药物研究。在I期试验中，最大耐受剂量(MTD)为14.8g/m²/d，连用四天。按mg/m²计算，推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性(表现为转氨酶SGOT升高)以及神经系统毒性(表现为幻觉)。幻觉多在DMA给药计划完成一天后发生，并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为0.8mg/kg，每6小时一次共16次，而DMA发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性，已很难确定DMA和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。

用推荐剂量方案的本品治疗，将在100%的患者中产生深度骨髓抑制，包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。

不良反应的主要信息来源为本品的临床试验(n=61)，以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。

本品的临床试验：在本品的同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均给予本品，每次0.8mg/kg，静脉滴注2小时，每6小时一次，四天内共给16次，联合给予环磷酰胺60mg/kg×2天。接受这一剂量的可评价患者中，93%在第9次给药时AUC维持在1500μM·min以下，通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。

表1：同种异体造血祖细胞移植前接受白消安注射液的患者，移植后28天内非血液系统不良事件的发生率(≥20%)总结

以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件，不论是否由该药物引起。

血液系统：在推荐剂量方案下，本品使100%的患者发生深度骨髓抑制。研究中对大多数患者进行了重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)预防性给药；造血祖细胞输注后，中性粒细胞数恢复至≥500个/mm³的中位时间为13天，每个患者的血小板输注中位次数为6，红细胞输注中位次数为4。报告有1例(2%)凝血酶原时间延长。

胃肠道：胃肠道毒性很常见，通常被认为与药物有关。仅少数被归入严重毒性。同种异体移植临床试验至移植后28天时，92%的患者发生轻或中度恶心，95%患者出现轻或中度呕吐，7%发生严重恶心。同种异体移植临床试验中，本品给药期间(移植前7天至移植前4天)的呕吐发生率为43%。26%患者发生3-4级口腔炎，2%患者发生3级食管炎。同种异体试验中3-4级腹泻的发生率为5%，轻中度腹泻的发生率为75%。轻中度便秘发生于38%的患者，8%患者出现肠梗阻且其中2%为重度。44%患者报告了轻中度消化不良。2%患者出现呕血。2%患者发生胰腺炎。24%患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于21%患者而轻中度见于64%患者。

肝脏：同种异体干细胞移植试验中，高胆红素血症发生于49%的患者。移植28天内有30%患者出观3/4级高胆红素血症，其中的5%为威胁生命的。6例患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病有关，5例则与肝静脉闭塞症有关。SGPT升高的3/4级升高见于7%患者。15%患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12%患者发生轻中度黄疸，6%患者出现肝脏肿大。

肝静脉闭塞症：已知肝静脉闭塞症(HVOD)是移植前预处理的一种潜在并发症。参加同种异体研究的61例患者有5例(8%)发生HVOD，其中2例为致死性。

移植物抗宿主病：同种异体研究中，移植物抗宿主病(GVHD)发生于18%的患者(11/61);3%为重度，15%为轻中度。有3例(5%)因GVHD而死亡。

水肿：79%患者出现某种形式的水肿，高血容量或体重增加;所有事件均报告为轻中度。

感染/发热：51%的患者经历过1次或多次感染。1例患者患致死性肺炎，而3%患者的肺炎是威胁生命的。80%患者出现发热，78%为轻中度，3%为重度。46%患者曾有寒战。

心血管系统：44%患者报告了轻中度心动过速。7例患者(11%)首次报告于本品给药期间。其他的心律失常均为轻中度，包括心律不齐(5%)、房颤(2%)、室性早搏(2%)和III度传导阳滞(2%)。轻或中度血栓形成见于33%患者，所有病例均与中央静脉导管有关。36%患者报告了高血压，其中3/4级为7%。11%患者报告了低血压，3%患者为3/4级。25%患者报告有轻度的血管扩张(潮红或热性红斑)。其它心血管事件还包括心肌肥大(5%)、轻度的心电图异常(2%)、3/4级左心衰竭(1例患者，2%)，中度的心包积液(2%)。这些事件大多是在用环磷酰胺后报告的。

肺：25%患者发生轻度或中度呼吸困难，2%发生重度呼吸困难。1例患者(2%)出现重度过度通气;另2例患者(3%)则为轻中度。分别有44%和28%的患者报告了轻度鼻炎和轻中度咳嗽。25%患者报告了轻度鼻出血。同种异体研究中，3例患者(5%)被证实发生肺泡出血，这3人均需机械通气支持，最终均死亡;另1例患者，经电子胸腔镜楔形活检发现非特异性肺间质纤维化，并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均为轻或中度，包括咽炎(18%)、呃逆(18%)、哮喘(8%)、肺不张(2%)、胸腔积液(3%)、低氧血症(2%)、咯血(3%)和鼻窦炎(3%)。

神经系统：报告最多的中枢神经系统不良事件为：失眠(84%)，焦虑(75%)，眩晕(30%)和抑郁(23%);除1例患者(1%)发生重度失眠之外，上述不良反应均为轻或中度。1例患者(1%)在HVOD继发的多器官功能衰竭终末期，出现威胁生命的大脑出血和昏迷。其他重度不良事件包括：谵妄(2%)，骚动不安(2%)和脑病(2%)。精神错乱的总发生率为11%，5%患者报告发生幻觉。同种异体研究中出现谵妄和幻觉的患者，其精神错乱发生在本品给药完成时。在本品同种异体临床研究中，困倦总发生率为7%，嗜睡发生率为2%。自身移植研究中，尽管给予了苯妥英预防，仍有1例患者在环磷酰胺给药时出现癫痫发作。

肾：21%患者血清肌酐轻中度升高。3%患者BUN升高，而3/4级升高的患者达2%。7%患者有排尿困难，15%有少尿，8%出现血尿。在同种异体临床试验中，有4例(7%)3/4级的出血性膀胱炎。

皮肤：报告有皮疹(57%)和瘙痒(28%)，两类事件绝大部分为轻度。15%的患者轻度脱发，2%为中度脱发。10%患者报告了轻度疱疹，8%有轻中度斑丘疹。10%患者出现大疱，5%出现剥脱性皮炎。红斑结节见于2%患者，痤疮见于7%患者，8%患者发生皮肤褪色。

代谢：67%患者出现高血糖，3/4级高血糖见于15%患者。77%患者有轻中度低镁血症;轻中度低钾血症有62%，而重度低钾有2%;轻中度低钙为46%，重度低钙有3%，轻中度低磷有17%，低钠血症有2%。

其他：报告的其它不良事件包括：头痛(轻中度46%，重度5%)、腹痛(轻中度69%，重度3%)、虚弱(轻中度49%，重度2%)、非特异性疼痛(轻中度43%，重度2%)、过敏反应(轻中度24%，重度2%)、注射部位炎症(轻中度25%)、注射部位疼痛(轻中度15%)、胸痛(轻中度26%)、背痛(轻中度23%)、肌肉痛(轻中度16%)、关节痛(轻中度13%)以及听力障碍(3%)。

死亡：同种异体移植研究中，至移植后28天内发生2例死亡；另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期间发生。

口服白消安文献综述：通过查阅文献，找出四项相关随机对照研究，评价了同种异体骨髓移植治疗慢性髓性白血病时，含高剂量口服白消安的预处理方案。下表2总结了这些试验中报道的安全性结果，试验人群患各种血液系统恶性疾病(急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL))。

表2：安全性分析总结----摘自文献中高剂量口服白消安预处理方案的随机对照研究

本品上市后不良事件：

以下不良事件还出现在本品上市后销售的自发报告中：发热性中性粒细胞减少症；肿瘤溶解综合征：血栓性微血管病变(TMA)：严重细菌性，病毒性(例如巨细胞病毒血症)和真菌感染；脓毒症；和牙齿发育不全。由于这些事件为来自人群大小不确定的自发报告，因而不能可靠地估计其发生频率或建立与暴露药物的因果关系。

对本品的任何一种成份有过敏史的患者。

1．一般注……登录查看完整内容

孕妇：给予妊娠妇女白消安治疗，可能损害胎儿。关于白消安或DMA在妊娠妇女中的应用，尚无充分的严格对照研究资料，若在奸娠期间使用本品或患者在使用本品期间怀孕，应告知患者该药对胚胎的可能信害。白消安治疗期间和停药6个月内，应告诚可能怀孕的妇女注意避孕。接受异基因造血祖细胞移植前的女性儿童或可能怀孕的妇女，使用高剂量白消安可能会导致暂时性或永久性不孕。可能怀孕的妇女的男性伴侣应在使用白消安治疗期间和停药的3个月内进行有效避孕。

哺乳期妇女：尚不清楚该药在人乳汁中是否有分泌。因为许多药物可自人类乳汁中分泌，而且人类和动物研究显示白消安具有潜在致癌原性，因此应权衡该药对哺乳期妇女的重要性，以决定终止哺乳抑或终止用药。

尚不明确本品对儿童的安全性和有效性。有依据显示白消安在儿童中清除率高于成人。因此，有必要针对儿童，开发不同的口服白消安剂量方案。本品在儿童中的药代动力学研究正在进行中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。

本品临床试验的61例治疗患者中，5例年龄在55岁以上（57～64岁）。此5人均达到骨髓清除并植入成功。

除造血祖细……登录查看完整内容

一项包括5……登录查看完整内容

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