本品的主要成分为甲氨蝶呤。

化学名称:1-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸。

化学结构式：

分于式:C₂₀H₂₂N₈O₅

分子量:454.45

辅料:氯化钠、氢氧化钠。

甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独使用或与其它化疗药物联合使用。具体适应症如下:

1、抗肿瘤治疗，单独使用:乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、多发性骨髓瘤和各种软组织肉瘤。

2、抗肿瘤治疗，联合使用:急性白血病(特别是急性淋巴细胞白血病)、Burkitts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤(III和IV期，Peter分期法)和晚期蕈样霉菌病。

3、大剂量治疗:大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其它化疗药物联合应用治疗

下列肿瘤:成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部上皮癌，大剂量甲氨蝶呤应用时，必须应用亚叶酸进行解救。亚叶酸是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，这种“亚叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。

4、银屑病化疗:甲氨蝶呤可用于治疗对常规疗法不敏感的严重、顽固、致残性银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检及皮肤科医生确诊后使用。

5mg

抗肿瘤化疗:本品可供肌肉、静脉、鞘内注射，每瓶5mg的冻干粉针用大约2ml注射用水重溶为2.5mg/ml的浓度。如有需要可用无菌和不含防腐剂的溶媒进一步稀释使用，如注射用氨化钠溶液或5%葡萄糖溶液。当大剂量静脉给药时，适宜用5%葡萄糖注射液稀释。

当鞘内注射给药时，适宜用无菌和不含防腐剂的溶媒，例如注射用氯化钠溶液将重溶液进一步稀释到1mg/ml的浓度给药，规格5mg的经常用于鞘内注射。

绒毛膜癌及类似滋养细胞疾病，常规剂量是15~30mg/日，肌注5天。通常一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程。通常需要3~5个疗程。

治疗的有效性可采用24小时尿HCG(人绒毛膜促性腺激素)定量分析进行评估。在第三次或第四次疗程后，HCG水平应回到正常或低于50IU/24h，通常可测量的病灶在约4~6周后可完全消除。在HCG水平恢复正常后，建议继续给予1或2个疗程甲氨蝶吟的治疗。

每个治疗开始前，必须进行仔细地临床评估，甲氨蝶呤与可其它抗肿瘤药物联合使用。

乳腺癌:对于淋巴结阳性的早期乳腺癌病人，作为乳房根治切除术后的辅助疗法，甲氨蝶呤与环磷酰胺、氟尿嘧啶联合应用，交替进行长期化疗取得较好的疗效。甲氨蝶呤的剂量为40mg/m²，于第一天和第八天静脉给药。

白血病:儿童和青少年急性淋巴细胞性(淋巴母细胞性)白血病患者对目前的化疗反应性最强。青年和老年患者更难获得临床缓解，早期复发比较常见。在慢性淋巴细胞性白血病中，化疗敏感性不佳。甲氨蝶呤单用或与类固醇联用最初用于淋巴母细胞性白血病的诱导缓解治疗。近年来，皮质类固醇与其它抗白血病药物或者与包括甲氨蝶呤在内的联合用药方案多周期治疗，能引起迅速而有效的缓解。当用于诱导缓解治疗时，甲氨蝶吟给药剂量为3.3mg/m²/日联合泼尼松60mg/m²/日。50%接受治疗的患者一般在4到6周内缓解。

甲氨蝶呤单用或与其它药物合用，可选择用于巩固维持治疗。当获得缓解并且支持治疗改善了临床一般状况之后可以开始维持治疗，用法为本品 30mg/m²每周两次肌肉注射，或者每14天25mg/kg静脉内给药。当出现复发时，重复最初的诱导方案可以再次获得缓解。

脑膜白血病:白血病患者有中枢神经系统受侵犯的倾向。可以有特征性的症状和体征，或者一直没有症状和体征，仅通过脑脊液检查找到白血病细胞而被诊断。因此，应该检查所有白血病患者的脑脊液。由于从血清中进入脑脊液中的甲氨蝶呤的量极少，因此为获得充分的治疗本品应该鞋内给药。

如今作为淋巴细胞性白血病的预防性治疗，甲氨蝶呤鞘内给药是一种常用的治疗方法。

鞘内注射能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，其用量根据年龄而不是体表面积。初生儿的脑脊液约相当于成人的40%，数年之后可达到成人水平。根据年龄推荐的剂量如下:

对70岁或70岁以上的成人，以及小于四个月的婴儿，毒性可能会增加，因此可适当减量。

给药应间隔2-5天，有些适应症所给剂量间隔少于一周可能导致毒性增加。切勿超过推荐的最大单次给药剂量 15mg。可持续使用甲氨蝶呤直至脑脊液中的细胞总数恢复正常，随后建议再给一次甲氨蝶呤。

用于预防脑膜白血病的剂量，除了给药间隔以外，与治疗的剂量相同。关于这点，医生应查阅医学文献。

甲氨蝶呤经鞘内注射途径给药可在循环系统中大量出现，引起全身甲氨蝶呤毒性反应。因此应适当调整、减少或停用全身抗白血病治疗药物。

用于鞘内注射，应该用适当的无防腐剂溶剂如0.9%氯化钠注射液稀释。稀释后浓度为1mg/ml。取出的脑脊液的体积应与正给与的甲氨蝶吟的体积相当。

大剂量甲氨蝶呤可致惊厥和其它难以处理的副作用，主要表现在神经系统。

鞘内化疗可能对累及中枢神经系统的局灶性白血病没有疗效，最好的方法是给予放射治疗。

淋巴瘤:对于I-II期的 Burkitt's淋巴瘤，甲氨蝶呤在一些病例中产生了长期缓解。推荐剂量为每日口服 10至25mg，治疗4至8天。对于III期患者，甲氨蝶呤通常与其它抗肿瘤药物联用。任何一期的治疗一般都由几个周期组成，每个周期间隔7至10天。

III 期淋巴肉瘤可能对含甲氨蝶呤0.625-2.5 mg/kg日剂量的联合治疗有效。霍奇金病对甲氨蝶呤和大多数化疗缓解率低。

蕈样霉菌病:甲氨蝶呤50mg每周一次或25mg每周二次肌注，可以做为口服疗法的替代方法。

大剂量疗法:给药方案应根据病史、疾病的严重程度以及医师的临床经验加以调整，大剂量给药方案应在具备处理不良反应的充分设备的条件下，由专家执行(参见“注意事项”)。

银屑病化疗:治疗银屑病的给药方案主要依据病情的性质和严重程度及医师自身的经验而定。

应事先告知患者所有可能的危险，并在治疗过程中持续监测患者情况。对肾功能、肝功能和血液成分的评估应该有历史记录。在甲氨蝶呤开始治疗之前、治疗期间定期的以及间隔一段时间后重新开始本品治疗之前都需要进行体格检查和实验室检查(例如全血细胞计数、尿检验、血清肌酐测定、肝功能测定以及必要时行肝脏穿刺活检)。在接受和结束甲氨蝶呤治疗后至少6个月内应该采取适当的措施避孕。

依据每周胃肠外间歇性大剂量用法制定常用注射剂量计划表。计划表应该针对个体患者不断调整。下述引用的剂量计划表适用于平均体重70kg的成年人。推荐在开始治疗前的一周使用初始尝试剂量来检测任何特异体质。建议胃肠外给药的剂量范围是5-10 mg。

推荐起始剂量

每周肌肉或静脉注射单药给药方案:每周10-25mg直到出现适当的疗效。在这个剂量计划表中，剂量一般不能超过50mg/周。

要逐渐调整剂量以达到最佳的临床疗效，但在每个疗程中都不能超过最大剂量。一旦出现最佳临床疗效，剂量计划表应该减到可能的最低剂量和最长的休息间期。甲氨蝶呤的使用可以使患者恢复到推荐的常规局部治疗。

肾功能损害患者:甲氨蝶吟主要由肾脏排泄。有肾功能损伤的患者可能需要调整剂量以预防药物蓄积(参见“注意事项”)。

甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在正常和增殖迅速的组织，特别是骨髓和胃肠道。口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。当不良反应确实发生时，需要减少药物的剂量或停药并且给予相应的解救措施。其中包括使用亚叶酸(亚叶酸钙)(参见“注意事项”,“药物过量”)。

最常见的甲氨蝶呤不良反应为骨髓抑制和粘膜损伤，主要表现为溃疡性口腔黏膜炎、白细胞减少、恶心和其它胃肠道异常。其它报道的不良反应包括有不适、过度疲劳、寒战发热、头痛、头晕、嗜睡、耳鸣、视力模糊、眼睛不适和对感染抵抗力下降。

通常，不良反应的发生率和严重性与用药的剂量、给药频率、给药方式和暴露时间有关。使用大剂量和重复甲氨蝶呤给药治疗恶性肿瘤时不良反应最常见。

不同器官系统的不良反应报道如下:

•免疫系统异常:类速发严重过敏样反应、速发严重过敏反应、低丙种球蛋白血症。

•皮肤和皮下组织类异常:中毒性表皮坏死松解症(Lyell 综合征)、Stevens-Johnson 综合征、剥脱性皮炎、银屑病斑块糜烂疼痛、皮肤溃疡、皮肤坏死、多形红斑、伴有嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状的药物反应(DRESS 综合征)、皮炎、红斑皮疹、瘙痒、荨麻疹、光敏性、色素沉着异常(色素减退/色素沉着)、脱发、瘀点、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、毛囊炎、疖病、指甲疾病、指甲色素沉着过度和急性甲沟炎。

•血液和淋巴系统异常:骨髓功能衰竭、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、再生障碍性贫血、巨幼红细胞性贫血、嗜酸性粒细胞增多、全血细胞减少、粒细胞缺乏、淋巴结病、淋巴增生性障碍(包括可逆性)、出血(不同部位)、败血症。

•胃肠道异常:粘膜炎、牙龈炎、口腔黏膜炎、舌炎、食欲减退(厌食症)、恶心、呕吐、腹泻、腹部不适、呕血、黑便、胃肠道溃疡与出血、胰腺炎、肠穿孔、非感染性腹膜炎、中毒性巨结肠、吸收不良、肠炎。

•肝胆异常:肝功能衰竭、急性和慢性肝脏毒性、急性肝萎缩、肝坏死、脂肪变性、慢性纤维化、急性肝炎、门静脉周围纤维化、肝硬化、肝酶升高、转氨酶升高、血乳酸脱氢酶升高、血清白蛋白下降。常有肝功能检查结果改变(转氨酶和LDH水平升高)的报道，但是一般停药后一个月内恢复。

•肾脏和泌尿系统异常:肾衰竭、严重的肾病、排尿困难、氮质血症、膀胱炎、血尿、蛋白尿、泌尿生殖功能障碍。

•妊娠期、产褥期和围产期异常:流产、胎儿缺陷、死胎。

•生殖系统异常:卵子产生/精子发生缺陷、暂时性精液缺乏、月经异常、不育症、阴道出血、阴道溃疡、阴道炎、阴道分泌物、男性乳腺发育、性欲减弱、阳痿。

•心脏异常:心包炎、心包积液。

•血管异常:血管炎、低血压、血栓事件(包括动脉血栓形成、脑血栓形成、深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成、血栓性静脉炎和肺栓塞)。

•神经系统异常:感觉异常、头痛、头晕、嗜睡、惊厥、失语、轻偏瘫、语言障碍、局部麻痹、构音障碍、困倦、运动功能障碍、颅神经障碍、颅神经麻痹、脑白质病、脑病、CSF压力增加、神经毒性、蛛网膜炎、昏迷、截瘫、木僵、共济失调、痴呆、颅骨感觉障碍、格林巴利综合征。

•精神异常:抑郁、意识模糊状态、易怒、短暂的认知功能障碍、情绪改变。

•呼吸系统、胸及纵隔异常:肺炎、间质性肺炎(包括死亡)、呼吸衰竭、呼吸系统纤维化、间质性肺纤维化、可逆性肺部嗜酸细胞浸润症、慢性间质性肺病、咽炎、肺泡炎、胸腔积液、胸膜炎、呼吸困难、胸痛、缺氧、咳嗽(尤其是无痰干咳)。据报道，在风湿病和相关适应症中使用甲氨蝶呤可导致肺泡出血。

•眼部异常:结膜炎、视力模糊、眼睛不适、严重视力改变，包括短暂失明/视觉丧失。

•耳和迷路异常:耳鸣。

•良性、恶性和性质未明的肿瘤(包括囊肿和息肉):淋巴瘤(包括可逆性淋巴瘤)、肿瘤溶解综合症、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌。

•感染和侵染:感染(包括致死性脓毒症)、感染抵抗力下降、机会性感染(有时对正在接受甲氨蝶呤治疗肿瘤和非肿瘤疾病的患者来说是致命的)、耶氏肺孢子虫肺炎(最常见的感染)、呼吸道感染、皮肤细菌感染、肺炎、脓毒症、诺卡氏菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病、带状疱疹、单纯疱疹性肝炎、弥散性单纯疱疹、巨细胞病毒感染(包括巨细胞病毒性肺炎)、乙型肝炎感染再活化、丙型肝炎感染加重。

•代谢和营养异常:糖尿病、代谢异常。

•肌肉骨骼、结缔组织和骨异常:骨质疏松、骨坏死(股骨头无菌性坏死)、软组织坏死、组织细胞异常改变、关节痛/肌痛、应力性骨折、背痛、颈强直。

•全身异常及给药部位状况:猝死、结节、发热、寒战、乏力、疲劳。

有以下情况时禁用甲氨蝶呤

• 对甲氨蝶呤或本品中任一成分有已知超敏反应的患者；

• 妊娠期妇女(参见“孕妇及哺乳期妇女用药”);

• 哺乳期妇女(参见“孕妇及哺乳期妇女用药”);

• 有严重肝功能损害的患者;

• 有严重肾功能损害的患者；

• 有酒精中毒或酒精性肝病的患者;

• 有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷综合征患者;

• 已存在血液系统损伤的患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血；

• 有严重急性或慢性感染的患者;

• 有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者;

• 甲氨蝶呤治疗过程中不可接种活疫苗；

• 已有甲氨蝶呤和依曲替酯联合用药增加肝炎风险的报道。因此，同样禁止甲氨蝶呤和维甲酸(如:阿维A酸)联合使用；

• 接受中枢神经系统放疗的患者不应同时接受甲氨蝶呤鞘内注射。

怀孕期间禁用甲氨蝶呤(参见“禁忌”)。

甲氨蝶呤具有致畸性。孕妇使用甲氨蝶呤可导致胚胎毒性、流产、死胎和/或先天性畸形。

甲氨蝶呤不推荐用于可能怀孕的妇女，除非有适当的医学证据证明潜在的获益大于被评估的风险。

有怀孕可能的妇女在排除怀孕之前不能使用甲氨蝶呤(如:开始治疗前进行妊娠试验)。

要充分告知男性和女性患者如果在治疗期间怀孕对胎儿有严重的风险。

尽管甲氨蝶呤治疗停止与怀孕之间的最佳间隔时间还没有确定，但是配偶任意一方正在接受甲氨蝶呤治疗或治疗结束后至少6个月内都应该避孕并采取可靠有效的避孕措施。

致畸作用:有证据表明对人类(颅面、心血管和四肢畸形)和某些动物有致畸风险。

哺乳期用药

甲氨蝶呤可以泌入母乳中，哺乳期禁用(参见“禁忌”)。甲氨蝶呤在母乳中的最高浓度与血清浓度的比值可达到0.08:1。由于哺乳婴儿时存在来自母乳中的甲氨蝶呤产生严重副反应的潜在危险，所以哺乳期妇女禁止使用本品。

对生育能力的影响

有报道在用药期间和停药后短时间内甲氨蝶呤会引起入类生育能力的损伤、卵子产生或精子发生缺陷、精液缺乏、月经失调和闭经。

男性使用甲氨蝶呤进行治疗时需避孕，且在治疗期间和治疗后6个月内不应让伴侣怀孕。甲氨蝶呤有遗传毒性，在临床研究中曾导致异常和死亡精子的数量增加。

由于甲氨蝶呤治疗可导致精子形成时出现严重和可能不可逆的异常、因此男性在治疗前应先寻求有关保护精子生育能力的建议。

应与具有生育能力的患者讨论对生殖能力影响的可能风险(参见“孕妇及哺乳期妇女用药”)。

曾出现因剂量计算错误(尤其是青少年患者)导致用药过量的情况。剂量计算时应特别注意(参见“用量用法”)。

曾报道接受静脉内输注甲氨蝶呤(1g/m²)的患有急性淋巴细胞性白血病的儿童患者，出现非预期高发生率的严重神经毒性(通常表现为全身性或局灶性癫痫发作)。

有报道接受鞘内注射甲氨蝶呤同时头颅照射的患儿出现认知缺损。

脑膜白血病:鞘内注射能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，其用量根据年龄而不是体表面积。初生儿的脑脊液约相当于成人的40%，数年之后可达到成人水平。根据年龄推荐的剂量如下:

小于四个月的婴儿，毒性可能会增加，因此可适当减量。

由于老年患者的肝功能和肾功能都减弱而且体内叶酸也减少，需要给予相对的低剂量，而且此类患者用药时需严密监测。

脑膜白血病:鞘内注射能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，对70岁或70岁以上的成人，毒性可能会增加，因此可适当减量。

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