达伯华 - 利妥昔单抗注射液
Rituximab Injection
信达生物制药(苏州)有限公司
修订日期：2020年09月30日
化药及生物制品 >> 抗肿瘤药和免疫机能调节药 >> 抗肿瘤药 >> 单克隆抗体和抗体药物偶联物 >> CD20抑制剂
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本品主要活性成分为利妥昔单抗。
本品中的辅料组成包括枸橼酸钠（二水）、聚山梨酯 80、氯化钠、稀盐酸和注射用水。非霍奇金淋巴瘤：
先前未经治疗的 CD20 阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用。 初治滤泡性淋巴瘤患者经利妥昔单抗联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗。 复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤。 CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。 慢性淋巴细胞白血病： 与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性 / 难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。100mg（10ml）/ 瓶
用法和使用说明 每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛 / 对乙酰氨基酚）和抗组胺药（例如苯海拉明）。
还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。 在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含 0.9% 生理盐水或 5% 葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为 1 mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。因为本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。 利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。 利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。 每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征（见【注意事项】）。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应马上停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部 X 线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。
初次滴注 推荐起始滴注速度为50mg/h；如果无输液反应，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。 后续滴注 起始滴注速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。 滤泡性非霍奇金淋巴瘤 初始治疗 作为成年患者的单一治疗药，推荐剂量为375mg/m2 BSA（体表面积），静脉给入，每周一次， 22天的疗程内共给药4次。 本品联合化疗用于初治滤泡性淋巴瘤患者的推荐剂量为: 每疗程375mg/m2 BSA 使用8个疗程。 每次先静脉输注化疗方案中的糖皮质激素，然后在每疗程的第1天给药。 维持治疗 初治患者经利妥昔单抗联合化疗达完全或部分缓解后，可接受利妥昔单抗静脉输注单药维持治疗，推荐剂量为375mg/m2 BSA，每8周治疗一次，共输注12次。 复发后的再治疗 第一次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375mg/m2 BSA，静脉滴注4周，每周一次（参见【临 床试验】，每周1次，连续4周）。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
在弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2 BSA，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。 治疗期间的剂量调整 不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。 慢性淋巴细胞白血病 建议在治疗开始前48小时即开始充分水化，同时给予抑制尿酸药，以降低肿瘤溶解综合征风险。对淋巴细胞计数＞25×109/L 患者，建议在利妥昔单抗给药之前先静脉给予强的松 / 强的松龙100mg，以降低急性输液反应和 / 或细胞因子释放综合征的发生率和严重程度。 利妥昔单抗和FC化疗合用时，每28天一个周期，共治疗6个疗程。建议于每个疗程第1天给药，推荐剂量第一疗程为375mg/m2 BSA，后续疗程每次 500mg/m2 BSA，于FC化疗第1天给药，化疗药物应在利国外不良反应
血液肿瘤临床试验经验
利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs）发生率见下表，数据来源于临床试验。 包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差 2% 的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：十分常见，≥ 1/10；常见，≥ 1/100-- ＜ 1/10； 偶见，≥ 1/1000-- ＜ 1/100。
利妥昔单抗单药治疗/维持治疗
下表1的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括356例低级别或滤泡性淋巴瘤患者， 接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗（见【临床试验】）。表格还包括了671例滤泡性淋 巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP或R-FCM方案诱导治疗， 缓解后继续为期2年的利妥昔单抗维持治疗（见【临床试验】）。单药治疗后12个月或利妥昔单抗维持治疗后1个月的不良反应都进行报告。
表 1. 临床试验中，低级别或滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗（N=356）或利妥昔单抗维持治疗（N=671）的不良反应概况
各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应（从轻度至重度），但标记“ + ”项目的发生率仅包括重度反应（ ≥ 3 级 NCI 常见毒性评价标准）。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应。
利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL下表2所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗 / 维持治疗所观察到的不良反应以外的和 / 或更高发生率的不良反应：202例接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者，234和162例分别接受R-CHOP方案和R-CVP方案治疗的滤泡性淋巴瘤患者，以及 397 例先前未经治疗的CLL患者和274例复发 / 难治性CLL患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（R-FC）的治疗（见【临床试验】）
表 2.接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者（N=202）和滤泡性淋巴瘤患者（N=234）、接受R-CVP方案治疗的滤泡性淋巴瘤患者（N=162）以及接受 R-FC方案治疗的先前未经治疗的CLL患者（N＝397）或复发 / 难治性CLL患者（N＝274）的重度（ ≥3级）不良反应概要
利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似（组间差异小于＜ 2%）或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性脓毒症、肺部感染、鼻漏、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、流感样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、全身状况恶化、跌倒、多器官衰竭、肢体深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不良。
利妥昔单抗联合其他化疗方案（如：MCP、CHVP-IFN）的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合 CVP、CHOP 或 FC 的安全性具有可比性。部分严重不良反应的详细信息 输液相关反应
单药治疗 -4 周治疗 在临床试验中有超过50%的患者报道了输液相关反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。还观察到肿瘤溶解综合征的某些特征。 联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间，12%的患者在第一个疗程出现了重度输液相关反应，之后的疗程中输液相关反应发生率明显降低，至第八疗程时，发生率低于 1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。
在90分钟输注速率下的联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案）
在首次标准利妥昔单抗输注耐受良好的患者中进行的一项90分钟利妥昔单抗输注安全性特征的研究（U4391 g）中，363例评估患者中，90分钟输注利妥昔单抗2个周期后一天内和/或一天后3-4级输液相关反应的发生率是1.1%（95% CI [0.3%, 2.8%]）。90分钟输注速率时任何周期（2-8周期）的3-4级输液相关反应的发生率是2.8%（95% CI [1.3%, 5.0%]）。未观察到严重致死的输液相关反应。
感染 单药治疗 -4 周治疗 利妥昔单抗导致了70% － 80%的患者B细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。 不考虑是否存在因果关系，356例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生重度感染事件（3/4级），包括脓毒症。 2年的维持治疗（NHL） 利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4级感染。在2年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性白质脑病，发生于疾病进展和重复治疗后（见【注意事项】）。
联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）未观察到感染或侵染类疾病频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP组发生率为12.3%，CVP组为16.4%。R-CVP治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP组为4.4%。未报告危及生命的感染。
在R-CHOP研究中，R-CHOP治疗组2-4级感染的总发生率为45.5%，CHOP组为42.3%。R-CHOP组的2-4级真菌感染发生率更高（R-CHOP组4.5% vs CHOP组的2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP组2-4级带状疱疹的发生率（4.5%）高于CHOP组（1.5%）。患者发生2-4级感染和 / 或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP组55.4%和CHOP组51.5%。在CLL患者中，3级或4级乙型肝炎（原发性和再激活）的发生率在采用R-FC方案和FC方案的患者中分别为 2%和0%。
血液学事件 单药治疗 -4周治疗 4.2%的患者中观察到重度（3和4级）中性粒细胞减少症，1.1%的患者中观察到重度的贫血，1.7%的患者中观察到重度的血小板减小症。2年的维持治疗（NHL）
利妥昔单抗组3-4级白细胞减少症（观察组 2% vs 利妥昔单抗组 5%）和中性粒细胞减少症（观察组4%vs利妥昔单抗组10%）的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4级血小板减少症的发生率较低（观察组1% vs利妥昔单抗组＜1%）。在接受利妥昔单抗诱导治疗结束后B细胞恢复患者中近一半的患者B细胞水平恢复至正常水平需要12个月或更多时间。联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）
在利妥昔单抗联合化疗研究的疗程中，与单独化疗方案相比，3/4 级白细胞减少症（R-CHOP组88%，CHOP组 79%，R-FC组23%，FC组12%），中性粒细胞减少症（在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP组24%，CVP组14%，R-CHOP组97%，CHOP组88%，R-FC组30%，FC组19%）的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者中，中性粒细胞减少症较高的发生率与感染和侵染类疾病的高发率无关。在先前未经治疗的和复发性 / 难治性慢性淋巴细胞白血病进行的研究表明，某些情况下在利妥昔单抗联合FC组中，中性粒细胞细胞减少症持续时间延长，或伴有治疗后延迟发作。
3-4 级贫血和血小板减少症在不同治疗组之间无相关差异。在CLL一线治疗的临床研究中，分别有 4% 的 R-FC 组患者和 7% 的 FC 组患者报告了 3/4 级贫血；分别有7%的R-FC组患者和10%的FC组患者报告了3/4级血小板减少症。在复发/难治性CLL的临床研究中，R-FC组3/4级贫血不良事件的发生率为12%，FC组为13%；R-FC组3/4级血小板减少症不良事件的发生率 为11%，FC组为9%。 心血管事件 单药治疗 -4 周治疗 治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中，报告了3或4级心律失常（包括室性和室上性心动过速）和心绞痛。2年的维持治疗（NHL）
两组3-4级心脏疾病发生率基本一致。观察组中＜1% 的患者和利妥昔单抗组3% 的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤（1%）、心肌梗死（1%）、左心室衰竭（＜1%）、心肌缺血（＜1%）。
联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC 方案）
R-CHOP试验中，R-CHOP组（6.9%的患者）3-4级心律失常发生率高于 CHOP组（1.5%的患者），尤其是室上性心律失常（如：心动过速和房扑/颤）。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关，例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等（见【注意事项】）。其他的3和4级心脏不良事件（如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现）在R-CHOP和CHOP组间没有观察到差异。
在CLL患者中，3级或4级心脏疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为3%；复发 / 难治性临床研究：R-FC组为 4%，FC组为 4%）。
IgG水平
2年的维持治疗（NHL）
诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG水平都低于正常范围的下限（＜7g/L）。之后，对照组的中位IgG水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2年治疗期间，IgG水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降（2年后为36%）。
神经系统不良反应 联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）治疗期间，第一个疗程时R-CHOP组具有心血管疾病危险因素的 2% 患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。
在CLL患者中，3级或4级神经系统疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%；复发 / 难治性临床研究：R-FC组为 3%，FC组为 3%）。 特殊人群 单药治疗 -4周治疗 老年患者（ ≥ 65岁） 老年患者（ ≥ 65岁）与较年轻患者任何不良反应（88.3%与92.0%）以及3级和4级不良 反应（16.0%与18.1%）的发生率相似。 联合治疗 老年患者（ ≥ 65岁） 对于先前未经治疗的CLL患者和复发/难治性CLL患者而言，老年患者（ ≥65岁）发生3/4级血液和淋巴不良事件的发生率高于年轻患者。 高肿瘤负荷 高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的3和4级不良反应发生率（25.6%vs15.4%）。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似（92.3% vs 89.2%）。 复发后再治疗 再治疗与初次治疗任何不良反应（95.0%vs89.7%）以及3和 4级不良反应（13.3%vs14.8%）的发生率相似。其他临床试验中的经验 恶性肿瘤
在其他临床研究中，观察到采用利妥昔单抗治疗后，新发恶性肿瘤的发生率为0.8/100人年2.05/100人年。基于标准发病率，该恶性肿瘤发病率在年龄和性别匹配人群的预期范围内，且与相应原发疾病群体的发病率相似。 低丙种球蛋白血症 在其他临床试验中观察到低丙种球蛋白血症，表现为 IgA、IgG或IgM低于正常值下限，在基线免疫球蛋白水平正常的病人，在6个月时有27%、58%和51%的人IgA、IgG和IgM偏低，IgA、IgG和IgM偏低患者的总体感染率或严重感染率没有增加。利妥昔单抗国内临床试验中不良反应 初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63例CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行（试验组 32 例，对照组 31 例）。试验组为利妥昔单抗 + 标准 CHOP 化疗方案，对照组为标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中利妥昔单抗在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2 BSA，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6% 和50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%，其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红（过敏）、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度（NCIC CTC分级）经比较，差异无统计学意义。 上市后使用经验 非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病 本节中所报告的（罕见、十分罕见）发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例（见【注意事项】）。
作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：
心血管系统： 主要在原先有心脏病史和 / 或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输液相关反应。脉管炎，十分罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。 呼吸系统： 罕见呼吸衰竭 / 呼吸功能不全和肺浸润参见输液相关反应（见【注意事项】）。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病（有些致命性后果）也有报道。 血液和淋巴系统： 有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。 皮肤和附件： 罕见严重大疱性皮肤反应，包括某些致命的中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯 - 约翰逊综合征的个案报告。 中枢神经系统： 有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断PRES/RPLS需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。
整体： 血清疾病样反应，罕有报告。 感染及侵染类疾病： 在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎（见【注意事项】）。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹 病毒（巨细胞病毒 CMV，痘 - 带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒），JC 病毒（进行性多灶性白质脑病（PML）见【注意事项】）及丙型肝炎病毒等引起。有Kaposi’s肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi’s肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV阳性。
胃肠道： 在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。 利妥昔单抗输液相关反应实验室异常 非霍奇金淋巴瘤 血液与淋巴系统： 中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。 上市后研究： 在患有华氏巨球蛋白血症的患者中进行的利妥昔单抗上市后研究中，开始治疗后观察到了血清IgM水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM水平通常可在4个月内恢复到基线水平。已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。
生殖
未进行临床前生殖能力研究。 避孕 育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12个月，必须采取有效的避孕措施。 妊娠 已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障。 在临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗后对新生儿B细胞水平的影响进行研究。 尚无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。 哺乳 尚不清楚乳汁中是否有利妥昔单抗排出。已知母体的IgG可进入乳汁，所以利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。利妥昔单抗应用于儿童的疗效和安全性尚未建立。
在一些使用利妥昔单抗治疗的儿童患者中观察到低丙种球蛋白血症，某些严重病例需要长期免疫球蛋白替代治疗。儿童患者长期 B 细胞耗竭的后果尚不明确。国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示利妥昔单抗可用于老年患者，无特殊禁忌，详见【临床试验】项下内容。
36个月。
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