本品活性成份为盐酸多柔比星。

化学名称:(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧基-a-L-来苏己吡喃基)-氧]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5,12-萘二酮盐酸盐

化学结构式：

分子式:C₂₇H₂₉NO₁₁·HCl

分子量:579.99

辅料:氢化大豆磷脂酰胆碱、培化磷脂酰乙醇胺、胆固醇、硫酸铵、蔗糖、组氨酸、盐酸、氢氧化钠和注射用水。

本品可用于低CD4(<200CD4淋巴细胞/mm³)及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤(AIDS-KS)病人。

本品可用作一线全身化疗药物,或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物,也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星(或其他蒽环类抗生素)。

(1)10ml:20mg；(2)25ml:50mg

本品按20mg/m²,每2~3周一次静脉内给药,因不能排除药物蓄积和毒性增强的可能,故给药间隔不宜少于10天。病人应持续治疗2~3个月以产生疗效。为保持一定的疗效,在需要时继续给药。

本品用5%(50mg/ml)葡萄糖注射液稀释后使用,静脉滴注30分钟以上。

根据推荐剂量和病人的体表面积确定本品的剂量并按下述方法稀释:

剂量<90mg:本品用250ml 5%葡萄糖注射液稀释。

剂量≥90mg:本品用500ml 5%葡萄糖注射液稀释。

使用时应注意:

1、禁用于肌肉和皮下注射,禁止未经稀释直接原液注射,不建议在输液管中接装过滤器。

2、禁止使用有沉淀物或其他杂质的器材。

3、用灭菌注射器吸取适量本品。

4、由于本品中未加防腐剂或抑菌剂,故必须严格遵守无菌操作。

5、除5%葡萄糖注射液外的其他稀释剂或任何抑菌剂都可能使本品产生沉淀。

6、建议将本品滴注管与5%葡萄糖静脉滴注管相连通。

7、使用本品溶液时要谨慎,需戴手套。如果药液与皮肤或粘膜发生接触,应立即用肥皂水清洗。本品的运送和处理的方法与其他抗癌药物相同。

8、为减小滴注反应的风险,起始给药速率应不大于1mg/min。如果无滴注反应,以后的滴注可在60分钟完成。对有滴注反应的病人,滴注方法应作如下调整:总剂量的5%应在开始的15分钟缓慢滴注,如果病人可以耐受且无反应,接下来的15分钟里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受,滴注可在接下来的一小时内完成,总滴注时间90分钟。

9、配伍禁忌:不得与其他药物混合使用。

10、如发现沉淀及可见异物禁止使用。

特别注意:

出现早期滴注反应的处理 如果病人出现早期滴注反应,应立即中断滴注,预先给予合适的药物(抗组胺和/或短效类固醇药物),以更慢的滴注速度重新开始。禁止大剂量注射或给用未经稀释的药液。建议本品滴注管与5%葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成和血管外漏危险。滴注可通过外周静脉给药。禁止使用在线滤器。本品禁止用于肌肉和皮下注射。

出现手足红肿综合症(PPE)的剂量调整 出现手足红肿综合症(PPE),可以减小剂量或延迟给药。本品剂量调整指南参见表1。表中毒性级别根据美国国立肿瘤研究所毒性评价标准(NCI-CTC)设定。

表1 出现PPE症状的剂量调整方案

出现口腔炎时的剂量调整 当病人出现口腔炎症状时,可按表2进行剂量调整。

表2 出现口腔炎的剂量调整方案

出现血液毒性的剂量调整 白细胞减少症是这一人群出现最多的不良反应,嗜中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症也有出现。当出现血液毒性时可按下表3进行剂量调整。当ANC计数<1000/mm³和/或血小板计数<50000/mm³时需要临时暂停本品。当ANC计数<1000/mm³时,可在随后的治疗中同时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)治疗,以维持血细胞数量。

表3 出现血液毒性的剂量调整方案

特殊病人:

肝功能不全病人:对少数肝功能不全病人(胆红素值达4mg/dl)给予20mg/m²,血浆清除率和消除半衰期未见变化。根据以往盐酸多柔比星的使用经验,对于肝功能不全的病人的给药量要减少。建议当胆红素高于以下数值时考虑减少用量:血清胆红素1.2~3.0mg/dl时,用常用量的1/2;大于3mg/dl时用常用量的1/4。在使用本品之前,请进行常规临床检验(例如ALT/AST,碱性磷酸酶和胆红素)评估肝功能。

肾功能不全病人:由于多柔比星由肝脏代谢和经胆汁排泄,故使用本品时剂量不需作调整。群体药代动力学数据(肌酐清除率在30-156ml/min的范围内)表明,本品清除率不受肾脏功能的影响。肌酐清除率低于30ml/min的患者尚无药代动力学数据。

脾切除病人:目前尚无本品用于脾切除病人的经验,故不推荐使用。

以下引自国外上市的盐酸多柔比星脂质体的临床文献资料。

对AIDS-KS病人的临床开放和对照研究显示,与盐酸多柔比星脂质体相关的最常见的不良反应是骨髓抑制,几乎近一半病人发生。

白细胞减少是病人最常见的不良反应,也可见中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少。这些反应一般在治疗早期便可出现,而且是暂时的。临床试验中很少因骨髓抑制而停药。在出现血液学毒性反应时,应按“出现血液毒性的剂量调整”方法进行处理。

在临床研究中使用盐酸多柔比星脂质体过程中,出现的较常见的有临床意义的实验室检查异常(≥5%)包括碱性磷酸酶升高以及门冬酰胺转移酶和胆红素升高,这些反应被认为与基础疾病有关而与盐酸多柔比星脂质体无关。根据报道,血红蛋白和血小板减少的发生率较低(<5%),白细胞减少导致的脓毒血症更为少见(<1%)。以上某些检测指标异常的产生可能与HIV感染有关,而非盐酸多柔比星脂质体造成。

其他发生率较高(≥5%)的不良反应有:恶心,乏力,脱发,发热,腹泻,与输注有关的急性反应和口腔炎等。

输注反应主要有潮红,气短,面部水肿,头痛,寒颤,胸痛,背痛,胸部和喉部收窄感,发热,心动过速,瘙痒,皮疹,紫绀,支气管痉挛,哮喘,呼吸暂停,低血压,与输注反应有关的惊厥非常罕见。在多数情况下,不良反应发生在第一个疗程。采用某种对症处理,暂停滴注或减缓滴注速率后经过几个小时即可消除这些反应。

据报道,连续滴注常规盐酸多柔比星的病人可见口腔炎,接受盐酸多柔比星脂质体的病人亦时有报道。这并不影响病人完成治疗,一般无需调整剂量,除非口腔炎影响病人的饮食能力,此时可延长给药间期或减量。

临床研究中常发生呼吸系统不良反应(≥5%),这可能与AIDS病人的机会性感染有关。KS病人使用本品后可见机会性感染,在HIV引起的免疫缺陷病人中常见发生。在临床研究中,最常见的机会性感染是念珠菌病,巨细胞病毒感染,单纯疱疹,卡氏肺囊虫肺炎及单纯鸟分支杆菌感染。

其他不常见的不良反应(<5%)有手掌-足底红斑性感觉迟钝,口腔念珠菌病,恶心,呕吐,体重下降,皮疹,口腔溃疡,呼吸困难,腹痛,过敏反应包括过敏症,血管扩张,头晕,厌食,舌炎,便秘,感觉异常,视网膜炎和意识模糊,罕见大疱性皮疹的报道。

手掌-足底红斑性感觉迟钝是一种有痛感的红色斑症。一般病人在治疗6周或更长时间后会出现这种反应。该反应可能与剂量和用法有关,通过延长给药间期1~2周或减量后可以缓解。多数病人症状在1~2周后便会消除,可使用糖皮质激素进行治疗。少数病人症状表现严重,并出现严重的衰弱征象,可能需要停药。

用常规多柔比星制剂治疗时充血性心衰的发生率高。虽然对10例接受盐酸多柔比星脂质体累积用量>460mg/m²的AIDS-KS病人作心肌内膜活组织检查时,9例并未显示蔥环类药物性心肌病,但在使用盐酸多柔比星脂质体仍应注意发生心肌病变的风险。建议AIDS-KS病人的用药剂量为每2或3周20mg/m²。当累积剂量>400mg/m²时要注意心脏毒性,这要经过20个疗程,历时约40~60周。

在接受盐酸多柔比星脂质体治疗的汇总分析中,室性心律失常、心悸、心力衰竭、心脏骤停和射血分数降低偶见报道,罕见报道右束支传导阻滞、房室传导阻滞、紫绀和传导障碍。

与其他破坏DNA的抗肿瘤药一样,已报道接受多柔比星联合治疗的患者发生继发性急性髓系白血病和骨髓增生异常。因此,任何接受多柔比星治疗的患者均应接受血液学检查。

虽然至今尚未见由于盐酸多柔比星脂质体血管外渗而造成局部坏死的报道,但盐酸多柔比星脂质体仍被认为是一种刺激性药物。动物研究显示,盐酸多柔比星以脂质体形式给药减少了外渗伤害的可能。如果发生任何血管外渗的迹象(如刺痛,红斑)都应立即中止滴注,而从另一静脉重新开始。用冰敷外渗部位30分钟有助于减轻局部反应。盐酸多柔比星脂质体不可用于肌肉和皮下注射。

由于先前的放疗而产生的皮肤不良反应在使用盐酸多柔比星脂质体时偶见复发。

表4中描述了盐酸多柔比星脂质体上市后发生的不良反应。按照以下频率表述:十分常见 ≥1/10

常见        ≥1/100,<1/10

偶见        ≥1/1000,<1/100

罕见        ≥1/10000,<1/1000

十分罕见 <1/10000,包括孤立的报告

表4 盐酸多柔比星脂质体上市后的不良反应

本品禁用于对本品活性成份或其他成份过敏的病人。也不能用于孕妇和哺乳期妇女。对于使用α干扰素进行局部或全身治疗有效的AIDS-KS病人,禁用本品。

目前尚无孕妇使用本品的经验,因此本品禁用于孕妇。建议育龄妇女或其配偶在用本品治疗期间及停药后6个月内避孕。

目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品,由于许多药物(包括蒽环类药物)会从乳汁中排出,鉴于受乳婴儿可能因本品而致严重不良反应,因而哺乳期妇女在接受本品前应停止哺乳。

尚未评估盐酸多柔比星对人类生育力的影响。

关于18岁以下病人使用本品的安全性和有效性尚未确定，不建议使用。

60岁以上病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。国外同类产品临床研究中的群体药代结果表明，年龄在21~75岁的病人使用本品的药动学无明显差异。

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