曲美替尼片_化生药说明书_临床用药参考

迈吉宁 - 曲美替尼片

Trametinib tablets

Novartis Europharm Limited

原研

医保乙

核准日期：2019年12月18日 | 修订日期：2022年03月22日

所属类别

化药及生物制品 >> 抗肿瘤药和免疫机能调节药 >> 抗肿瘤药 >> 蛋白激酶抑制剂 >> 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂

成分

本品主要成份为曲美替尼。

化学名称：N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺二甲基亚砜合物（1：1）

化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₃FIN₅O₄•C₂H₆OS

分子量：693.53

辅料：甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、二氧化钛、聚乙二醇、聚山梨酯 80（2 mg 规格）、氧化铁红（2 mg 规格）、氧化铁黄（0.5 mg 规格）

性状

0.5mg……登录查看完整内容

适应症

BRAF V600 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

本品联合甲磺酸达拉非尼适用于治疗 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗

本品联合甲磺酸达拉非尼适用于 BRAF V600 突变阳性的 III 期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌

本品联合甲磺酸达拉非尼适用于治疗 BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

本适应症是基于一项 II 期临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼胶囊的临床获益。

规格

按 C₂₆H₂₃FIN₅O₄计 0.5 mg；2 mg

用法用量

本品必须在有抗肿瘤治疗经验的医疗机构中使用。

BRAF V600 检测

本品联合甲磺酸达拉非尼治疗前，须通过国家药监局批准的检测方法进行 BRAF V600 突变检测，确认为 BRAF V600 突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合甲磺酸达拉非尼不适用于 BRAF 野生型黑色素瘤患者。

剂量与给药方法

本品的推荐剂量是 2 mg 每日一次口服，需联合甲磺酸达拉非尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

本品应在餐前至少 1 小时前或餐后至少 2 小时后服用。应在每天相同时间服用本品。

如果错过一剂本品，须最晚在预定的下一次给药之前 12 小时补上。如果距离下次预定的给药时间短于 12 小时，则不应该补服。

本品联合甲磺酸达拉非尼时，应在每天相同时间服用本品每日一次，与在早晨或晚上给药的甲磺酸达拉非尼一起服用。不应咀嚼或压碎本品。

剂量调整

可能需要减少剂量、中断治疗或停止治疗以管控不良反应（参见表 1 和表 2）。

对于皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）或新的原发性黑色素瘤的不良反应，不建议进行剂量调整。

在给予甲磺酸达拉非尼联合应用本品治疗时，如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与甲磺酸达拉非尼相关的不良反应（葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤），以及主要与曲美替尼相关的不良反应（视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、间质性肺病（ILD）/肺炎和单纯性静脉血栓栓塞），仅需对其中一种治疗进行剂量调整。

针对本品相关性不良反应进行剂量减少的方法列于表 1。

表 1. 针对不良反应推荐的曲美替尼剂量减少方法

针对本品相关性不良反应的剂量调整列于表 2。

表 2. 针对不良反应推荐的曲美替尼剂量调整方法

a 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE） 4.0 版。

b 有关推荐的曲美替尼剂量减少方法，参见表 1。

c 针对甲磺酸达拉非尼的非皮肤恶性肿瘤和葡萄膜炎不良反应，当接受本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时，不建议对本品剂量进行调整。针对新出现的原发性皮肤恶性肿瘤，不需要对本品进行剂量调整。

特殊人群

肝损伤

轻度肝功能损害患者无需调整剂量。未获得有关中度或重度肝功能损害患者的临床数据；因此，无法确定其初始剂量调整的潜在需求。对于中度或重度肝功能损害患者，应慎用本品。

肾损伤

轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。未获得有关重度肾功能损害患者的临床数据；因此，无法确定其初始剂量调整的潜在需求。对于重度肾功能损害患者，应慎用本品

儿童

尚未确定本品在儿童和青少年（<18 岁）中的安全性和疗效。无可用数据。

老年人

65 岁以上患者不需要调整初始剂量。但 65 岁以上患者可能需要较频繁进行剂量调整（参见上表 1 和 2）。

不良反应

由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。

BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤

曲美替尼单药治疗

在 METRIC 研究中评价了本品的安全性，METRIC 研究是一项随机、开放性试验，在 BRAF V600E 突变阳性或 V600K 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中开展，患者口服本品 2 mg 每日一次（N = 211）或接受化疗（N = 99）（达卡巴嗪 1000 mg/m²每 3 周一次或紫杉醇 175 mg/m²每 3 周一次）。LVEF 异常、6 个月内急性冠状动脉综合征病史或当前有 II 级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏病协会）患者均排除在外。本品的中位治疗持续时间为 4.3 个月。

本研究中应用本品治疗患者有 9% 出现导致永久停用试验药物的不良反应。导致永久停用本品的最常见不良反应是 LVEF 降低、肺炎、肾功能衰竭、腹泻和皮疹。本品治疗患者有 27% 发生了导致给药剂量减少的不良反应。本品给药剂量减少的最常见原因是皮疹和 LVEF 降低。表 3 和表 4 分别列出了 METRIC 研究中曲美替尼单药的不良反应和实验室异常。

表 3. METRIC 中应用曲美替尼治疗患者 ≥ 10% 发生的选定不良反应以及比化疗组发生率高（ ≥ 5%）的不良反应或 ≥ 2% 的 3 级或 4 级不良反应

^a美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版。

^b4 级不良反应仅限于：曲美替尼组的皮疹（n = 1），化疗组的腹泻（n = 1）。

^c包括口腔炎、口疮性口炎、口腔溃疡和粘膜炎症。

^d包括腹痛、下腹痛、上腹痛和腹部压痛。

^e包括淋巴水肿、水肿和外周水肿。

^f包括鼻衄、牙龈出血、便血、直肠出血、黑便、阴道出血、痔出血、血尿和结膜出血。

应用本品治疗患者（N = 329）中 ≤ 10% 患者观察到的其他临床重要不良反应为：

心脏：心动过缓

胃肠道：口干

感染：毛囊炎、脓疱疹、蜂窝织炎

肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解

神经系统：头晕、味觉倒错

眼部：视物模糊、干眼

表 4. METRIC 研究中应用曲美替尼治疗患者发生率更高的实验室检查异常[与化疗组之间的差异 ≥ 5%（所有等级）或差异 ≥ 2%（3 级或 4 级）^a]

^a两个治疗组仅报告 3 级不良反应。

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗

在 559 名未接受既往治疗的、BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中评价了本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的安全性，这些患者来自两项应用本品治疗研究（试验），包括 COMBI-d 研究（n = 209，一项多中心、双盲、随机（1︰1）的阳性对照试验）以及 COMBI-v 研究（n = 350，一项多中心、开放性、随机（1︰1）的阳性对照试验）。在两项试验中患者口服本品 2 mg 每日一次、口服甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。这些试验排除以下患者：左心室射血分数异常、6 个月内有急性冠脉综合征病史、II 级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏协会）、有 RVO 或 RPED 病史、QTcB 间期 ≥ 480ms、未能控制的高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移或已知 G6PD 缺乏症病史。

559 名患者中有 197 名（35%）应用本品治疗超过 6 个月至 12 个月，185 名（33%）应用本品治疗超过 1 年。中位年龄为 55 岁（范围：18-91），57% 为男性，98% 为白种人，72% 基线 ECOG 体能状态评分为 0，28% 基线 ECOG 体能状态评分为 1，64% 有 M1c 期疾病，35% 基线有乳酸脱氢酶（LDH）升高，0.5% 有脑转移史。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，与本品相关的最常见（ ≥ 20%）不良反应为发热、恶心、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、高血压和外周水肿。

入选 COMBI-d 研究患者的人口统计学和基线肿瘤特征见【临床试验】。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的患者，本品的中位暴露时间为 11 个月（范围：3 天至 30 个月）。209 名给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，26% 的患者本品治疗时间超过 6 个月至 12 个月，46% 的患者本品治疗时间超过 1 年。

在 COMBI-d 研究中，给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有 11% 发生了导致本品停药的不良反应；最常见的不良反应是发热（1.4%）和射血分数降低（1.4%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有 18% 发生导致本品剂量减少的不良反应；最常见的不良反应是发热（2.9%）、中性粒细胞减少症（1.9%）、射血分数降低（1.9%）和皮疹（1.9%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有 46% 发生了导致暂停给药本品的不良反应；最常见的不良反应是发热（18%）、寒战（7%）、呕吐（6%）和射血分数降低（4.8%）。

在 COMBI-d 研究中观察到的、选定的曲美替尼不良反应和实验室检查异常分别列于表 5 和表 6。

表 5. COMBI-d 中给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者 ≥ 10% 发生的不良反应（所有等级）以及发生率高于甲磺酸达拉非尼单药治疗患者的不良反应^a

与甲磺酸达拉非尼单药治疗患者相比较，给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者所有等级不良反应发生率更高（ ≥ 5%），或 3-4 级发生率更高（ ≥ 2%）。

^a美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版。

^b包括外周水肿、水肿、淋巴水肿、局部水肿和全身水肿。

^c包括腹痛、上腹痛、下腹痛和腹部不适。 ^d包括皮疹、全身性皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、丘疹样皮疹、水泡疹、斑状皮疹、斑丘疹和毛囊炎皮疹。

^e最常见的事件（ ≥ 1%）包括鼻衄、便血、血红蛋白减少、紫癜和直肠出血。4 级事件仅限于肝血肿和十二指肠溃疡出血（在合并的联合治疗组，每组 n = 1）。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者（N = 559）中观察到的曲美替尼其他临床重要不良反应（发生率低于 10%）为：

心脏：心动过缓

肌肉骨骼：横纹肌溶解

表 6. COMBI-d 中给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者 ≥ 10% 发生的实验室检查异常较基线加重（所有等级）以及发生率高于甲磺酸达拉非尼单药治疗患者的实验室检查异常较基线加重

与甲磺酸达拉非尼单药治疗患者相比较，给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率更高（ ≥ 5%，所有等级）或发生率更高（ ≥ 2%，3-4 级）。

^a对于这些实验室检查，分母为 556。

^b对于这些实验室检查，联合治疗组分母为 208，甲磺酸达拉非尼组分母为 207-209。

^c在合并的联合治疗组中，4 级不良反应仅限于淋巴细胞减少症和高血糖症（每组 n = 4）、ALT 升高和 AST 升高（每组 n = 3）、中性粒细胞减少症（n = 2）和低钠血症（n = 1）；在 COMBI-d 研究的联合治疗组中仅限于中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、ALT 升高、AST 升高、高血糖症（每组 n = 1）；在甲磺酸达拉非尼组中仅限于中性粒细胞减少症、血小板减少症、ALT 升高和 AST 升高（每组 n = 1）。

BRAF V600 突变阳性的黑色素瘤的术后辅助治疗

在 COMBI-AD 研究中，纳入 435 名至少接受一剂研究药物治疗的、BRAF V600 突变阳性的、完全切除的 III 期黑色素瘤患者，评价了给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时的曲美替尼安全性。患者口服本品 2 mg 每日一次、口服甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次，持续 12 个月。本试验排除了以下患者：左心室射血分数异常；6 个月内有急性冠状动脉综合征、冠状动脉成形术或支架放置术病史；II 级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏病协会）；QTc 间期 ≥ 480ms；难治性高血压；未能控制的心律失常；或视网膜静脉阻塞史。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的本品中位暴露时间为 11 个月（范围：0-12）。435 名给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，72% 的患者本品治疗时间>6 个月。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的中位年龄为 50 岁（范围：18 至 89），56% 为男性， 99% 为白种人，92% 基线 ECOG 体能状态评分为 0，8% 基线 ECOG 体能状态评分为 1。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者最常见的不良反应（ ≥ 20%）是发热、疲乏、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。

分别有 24%、54% 的患者发生了导致本品停药和暂停给药的不良反应，最常见的不良反应是发热和寒战。23% 的患者发生导致本品给药剂量减少的不良反应，最常见的不良反应是发热和射血分数降低。

表 7 总结了给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率至少为 20% 的不良反应。

表 7. COMBI-AD 患者中发生率 ≥ 20% 的不良反应^a

^aNCI CTCAE 4.0 版

^b包括发热和高热

^c包括疲乏、乏力和不适

^d包括头痛和紧张性头痛

^e包括皮疹、斑丘疹、斑状皮疹、全身皮疹、红斑性发疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒、结节性皮疹、水泡疹和脓疱疹

^f包括肌痛、骨骼肌肉痛和胸部肌肉骨骼痛

在 COMBI-AD 研究中（给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗），小于 20% 患者中观察到的其他临床重要不良反应：视物模糊（6%）、射血分数降低（5%）和横纹肌溶解（<1%）。

表 8 总结了最常见的实验室检查异常。

表 8. COMBI-AD 患者中发生率 ≥ 20% 的实验室检查异常较基线加重

^a发生率基于同时有基线实验室检查和至少一次研究中实验室检查的患者人数：对于曲美替尼 + 甲磺酸达拉非尼（范围：429-431），对于安慰剂（范围：426-428）

COMBI-APlus 试验（发热管理研究）

COMBI-Aplus 评估了在完全切除后接受甲磺酸达拉非尼联合本品用于辅助治疗 BRAFV600 突变阳性黑色素瘤患者中应用修订后发热管理方法对发热相关结局的影响。当患者体温 ≥ 38°C 时，根据发热管理方法，中断了甲磺酸达拉非尼和曲美替尼两药治疗。

4.3% 的患者出现 3 - 4 级发热， 5.1% 的患者因发热而住院治疗， 2.2% 的患者出现发热伴并发症（脱水、低血压、肾功能不全、晕厥、严重寒战）， 2.5% 的患者因发热而停用治疗。

BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、多队列、非随机、开放标签试验中（CDRB436E2201），纳入 93 名 BRAF V600E 突变阳性转移性 NSCLC 患者（既往未接受过治疗（n = 36），既往接受过治疗（n = 57）），评价了给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时本品的安全性。患者口服给药本品 2 mg 每日一次、口服给药甲磺酸达拉非尼 150 mg 每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。本试验排除了以下患者： LVEF 异常、 6 个月内急性冠状动脉综合征病史、 II 级或以上充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会）、 QTc 间期 ≥ 480 ms、难治性高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移、 ILD 或肺部炎症病史、当前 RVO 或病史（参见【临床试验】 ）。

93 名患者中， 53 名（57%）患者给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时间 > 6 个月，27 名（29%）给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时间 ≥ 1 年。中位年龄为 65 岁（范围： 41 至 91）， 46% 为男性， 85% 为白种人； 32% 基线 ECOG 体能状态评分为 0， 61% 基线 ECOG 体能状态评分为 1； 98% 有非鳞状组织结构； 12% 是当前吸烟者， 60% 是曾经吸烟者， 28% 是从未吸烟者。

93 名患者最常见（ ≥ 20%）的不良反应为：发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

19% 的患者发生导致停用本品的不良反应，最常见的不良反应是发热（2.2%）、射血分数降低（ 2.2%）和呼吸窘迫（ 2.2%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的 30% 发生导致本品给药剂量减少的不良反应，最常见的不良反应是发热（ 5%）、恶心（4.3%）、呕吐（4.3%）、腹泻（ 3.2%）和中性粒细胞减少症（3.2%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的 57% 发生了导致暂停给药本品的不良反应，最常见的不良反应是发热（16%）、呕吐（ 10%）、中性粒细胞减少症（ 8%）、恶心（5%）和射血分数降低（5%）。

表 9 和表 10 分别列出了研究 CDRB436E2201 中本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的不良反应和实验室检查异常。

表 9. 研究 CDRB436E2201 中给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率大于等于 20% 的不良反应（所有等级）^a

a NCI CTCAE 4.0 版。

b 包括疲乏、不适和乏力。

c 包括外周水肿、水肿和全身水肿。

d 包括皮疹、全身皮疹、丘疹、斑状皮疹、斑丘疹和脓疱疹。

e 包括咯血、血肿、鼻衄、紫癜、血尿、蛛网膜下腔出血、胃出血、膀胱出血、挫伤、便血、注射部位出血、肺出血和腹膜后出血。

表 10. 研究 CDRB436E2201 中给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率大于等于 20% 的治疗中实验室检查异常（所有等级）

缩写： AST，天门冬氨酸氨基转移酶； ALT，丙氨酸氨基转移酶。

a 对于这些实验室检查，分母为 90。

b 对于这些实验室检查，分母为 91。

上市后经验以及临床试验合并数据中的药物不良反应（ADR）

以下不良反应来自甲磺酸达拉非尼与本品联用的上市后经验（包括自发性病例报告）。因为上市后不良反应报告所来自的人群大小不确定，因此可能无法准确估计发生频率。在适用的情形下，已从合并的临床试验数据（包含所有适应症）计算得到这些不良反应的频率。不良反应按照 MedDRA 系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，各不良反应都按照严重性降序排列。

表 11. 上市后经验和临床试验合并数据（包含所有适应症）中的 ADR

1） VTE 包括肺栓塞、深静脉血栓形成、栓塞和静脉血栓形成。

禁忌

对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。

注意事项

BRAF抑……登录查看完整内容

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

本品未在妊娠女性中开展充分的、良好对照的研究。动物研究显示曲美替尼有生殖毒性（参见【药理毒理】）。孕妇或哺乳期女性不应服用本品。如果在妊娠期间使用本品或在服用本品时患者怀孕，则应告知患者曲美替尼对胎儿的潜在危害。

哺乳

尚未获得人乳中是否存在曲美替尼、曲美替尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在应用本品治疗期间和最后一次给药后 16 周内不要进行母乳喂养。

避孕

女性

应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明曲美替尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性生活活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后至少 16 周内，持续采取有效的避孕措施（导致怀孕率低于 1% 的方法）。

应告知具有生育能力且接受本品联合甲磺酸达拉非尼治疗的女性，甲磺酸达拉非尼可能降低口服或任何其他全身性激素避孕药的药效，应使用有效的替代避孕方法。

男性

男性患者（包括那些进行了输精管切除术的患者）的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的，在应用本品单药治疗或联合应用甲磺酸达拉非尼期间，以及停止本品治疗后至少 16 周内，性生活时应使用安全套。

生育力

女性

应告知有生育能力的女性患者，应用本品治疗可能损害生育能力。当给药剂量相当于人体推荐剂量水平暴露量的 0.3 倍时，雌性大鼠的卵泡囊肿增多、黄体减少（参见【药理毒理】）。

服用曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗的男性

在动物给药甲磺酸达拉非尼观察到对精子形成的影响。本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的男性患者应了解有不可逆影响精子形成的潜在风险。有关详细信息，请参照甲磺酸达拉非尼的说明书。

儿童用药

尚未确定本品在儿童（18 岁以下）患者中的安全性和疗效。不建议此年龄组使用本品。

老年用药

本品单药治疗临床试验没有纳入足够数量的 65 岁及以上受试者，尚不能确定老年受试者中本品效应是否与年轻受试者不同。

在 COMBI-d、COMBI-v 和 COMBI-AD 研究中（994 名黑色素瘤患者随机给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗），21% 年龄为 65 岁及以上，5% 年龄为 75 岁及以上。在黑色素瘤研究中与年轻患者相比，老年患者未观察到本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗总体有效性存在差异。在转移性黑色素瘤研究中，与年轻患者相比，老年患者外周水肿（26% vs. 12%）和厌食（21% vs. 9%）发生率均有增加。

药物相互作用