本品的活性成份为氯法拉滨。

化学名称：2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺

化学结构式：

分子式：C₁₀H₁₁CIFN₅O₃

分子量：303.68

辅料：氯化钠、注射用水。

本品用于既往至少接受过两种方案治疗且无其他治疗手段可达持续应答的1-21岁复发性或难治性急性淋巴细胞白血病患者。该适应症基于缓解率获批。尚无试验确证本品可改善疾病相关症状或延长生存期。

20ml：20mg

1、推荐剂量

推荐的患者用药剂量为52mg/m²，每日静脉输注2小时以上，持续5天。

当器官功能正常或恢复至基线水平时重复治疗周期，大约每2-6周一次。根据患者的体表面积(BSA)计算剂量，每周期开始前根据实际身高和体重计算体表面积。为防止药物不相容，请勿通过同一静脉管路给予其他药物。后续周期的给药不得早于前一个周期开始后14天，且患者的ANC≥0.75x10⁹/L。

在整个5天本品给药期间提供支持治疗，如静脉输液、抗高尿酸血症治疗和碱化尿液，以减少肿瘤溶解和其他不良反应的影响。

如果在5天本品给药期间发生低血压，则停用本品。

在5天本品给药期间监测肾功能和肝功能(见【注意事项】）。

监测服用了已知会影响血压的药物的患者。在给予本品期间监测心功能。

2、肾功能不全患者的推荐减量

肌酐清除率（CrCL)为30-60mL/min的患者应将剂量减少50%。尚无充足信息可为CrCL低于30mL/min的患者提供剂量建议。见（【药代动力学】）

3、肝功能不全患者的推荐减量

尚无充足信息可为肝功能不全患者提供剂量建议，(见【药代动力学】）

4、潜在的合并用药和应避免使用的药物

考虑使用预防性止吐药，因为本品具有中度致吐性。

考虑使用预防性类固醇减轻全身炎症反应综合征（SIRS)或毛细血管渗漏综合征(例如，低血压、心动过速、呼吸急促和肺水肿)。

在5天本品给药期间尽量减少暴露于已知具有肾毒性的药物，因为肾毒性的风险可能增加。

避免合并使用已知可诱导肝毒性的药物。

5、发生不良反应后的剂量调整和重新开始治疗

血液学毒性

如果患者发生持续≥4周的4级中性粒细胞减少症(ANC<0.5x10⁹/L)，则在下一个周期将剂量减少25%。

非血液学毒性

如果患者发生具有临床意义的感染，则停用本品，直至感染得到控制，然后以全量重新开始治疗。

如果发生3级非感染非血液学毒性，（不包括血清转氨酶和/或血清胆红素一过性升高和/或可用止吐治疗控制的恶心/呕吐)，则暂停本品，事件解决或恢复至基线时，剂量降低25%重新开始本品给药。

如果发生4级非感染非血液学毒性，则停止本品给药。

如果患者出现SIRS或毛细血管渗漏综合征的早期体征或症状（例如，低血压、心动过速、呼吸急促和肺水肿)，则应停止本品给药，并提供适当的支持性措施。

如果观察到肌酐或胆红素升高≥3 级，则停止本品给药。当患者病情稳定且器官功能恢复至基线水平时，剂量降低25%并重新开始本品给药。如果预期会发生高尿酸血症（肿瘤溶解)，则采取措施控制尿酸。

6、复溶/制备

通过0.2μm 无菌注射器式过滤器过滤本品，然后在静脉输注前用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至终浓度（0.15 mg/ml-0.4mg/ml)。在制备后24小时内使用。稀释后的本品在15℃-30℃下暂存。

小瓶中未使用部分应丢弃。

以下具有临床意义的不良反应在【注意事项】部分进行了更详细的讨论：

●骨髓抑制

●出血

●严重感染

●高尿酸血症（肿瘤溶解综合征)

●全身炎症反应综合征（SIRS)和毛细血管渗漏综合征

●肝静脉闭塞性疾病

●肝毒性

●肾毒性

●小肠结肠炎

●皮肤反应

1、临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率比较，也不能反映在实践中观察到的发生率。下文描述的数据反映了115例复发性或难治性急性白血病患者对氯法拉滨的暴露。

共115例在临床试验中接受治疗的患者接受了推荐剂量的氯法拉滨给药，即52mg/m²每日一次，持续5天。中位周期数为2。在所有周期中，儿童患者接受的氯法拉滨中位累积量为540mg。

最常见的不良反应(≥25%)：呕吐、恶心、腹泻、发热性中性粒细胞减少症、瘙痒、头痛、菌血症、发热、皮疹、心动过速、腹痛、寒战、疲乏、厌食、肢体疼痛、低血压、鼻衄和瘀点。

表1按系统器官分类列出了52mg/m²/天剂量组115例患者中≥5%患者报告的不良反应，包括重度或危及生命（NCI CTCAE 3级或4级)的不良反应。更多详细信息和某些事件的随访如下。

表1：按系统器官分类列出的最常报告（总体≥5%)的不良反应(N=115汇总分析)

在115例急性白血病儿童患者中，<5%的患者报告了以下不良反应：

胃肠道疾病：盲肠炎、胰腺炎

肝胆系统疾病：高胆红素血症

免疫系统疾病：超敏反应

感染及侵染类疾病：细菌感染、肠球菌菌血症、大肠埃希菌菌血症、大肠埃希菌脓毒症、真菌感染、真菌脓毒症、腺病毒性胃肠炎、感染、流感、副流感病毒感染、真菌性肺炎、原发性非典型肺炎、呼吸道合胞病毒感染、鼻窦炎、葡萄球菌感染

各类检查：血肌酐升高

精神病类：精神状态改变

呼吸系统、胸及纵隔疾病：肺水肿

表2列出了急性白血病患者（N=115)接受52mg/m²氯法拉滨给药后出现的实验室检查异常的发生率。

表2：氯法拉滨给药后治疗期间实验室检查异常的发生率

境内研究

一项在国内进行的多中心、非随机、单臂研究中，入选1~21岁复发/难治ALL患者，共入选了62名受试者。给药方法为每次给与试验药品52mg/m²，每日1次，每次滴注时间2小时以上，连续给药5天，21天为一个疗程。研究中受试者平均年龄9.8岁，年龄范围为1-20岁。每个疗程受试者连续5天接受氯法拉滨给药，剂量为每天52mg/m²。研究中受试者实际用药剂量360.974±224.905mg中位药物总暴露时间为5天，最短为1天，最长为63天。

试验期间59名受试者发生1089例次≥3级的不良反应（NCI CTCAE 4.0)，发生率为95.2%。其中668例次3级、421例次4级，没有5级不良反应发生。最常发生的≥3级不良反应包括：白细胞计数降低（90.3%)、血小板计数降低（88.7%)、中性粒细胞计数降低（82.3%)、淋巴细胞计数降低（77.4%)、贫血（67.7%)、发热性中性粒细胞减少症（35.5%)。其他≥3级不良反应（≥5%)：丙氨酸氨基转移酶升高（16.1%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高（16.1%)等。

试验期间有5名受试者发生7例次严重不良反应，发生率为8.1%，有2名受试者（3.2%)发生2例次感染，2名受试者（3.2%)发生2例次感染性休克，1名受试者（1.6%)发生1例次感染性肺炎，1名受试者（1.6%)发生1例次脓毒症，1名受试者（1.6%)发生1例次心动过速。

试验期间有1名受试者因不良反应死亡，发生率为1.6%，致死的不良反应为感染性休克。

试验期间有4名受试者发生9例次导致减量剂量或暂停治疗的不良反应，发生率为6.5%，分别为发热（3.2%)、低钠血症（1.6%)、上呼吸道感染（1.6%)、嗜酸粒细胞百分比降低（1.6%)、肾功能损害（1.6%)和心动过速（1.6%)。

2、上市后经验

在氯法拉滨上市使用期间确定了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：胃肠道出血，包括死亡。

代谢及营养类疾病：低钠血症

皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS)、中毒性表皮坏死松解症（TEN)（包括致命性病例)。

无

1、避孕

建议有生育能力的女性在开始本品治疗前接受妊娠试验。

女性

当对妊娠女性给药时，本品可导致胚胎-胎儿损害（见【孕妇及哺乳期妇女用药-孕妇】)。建议女性患者在本品治疗期间和末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。

男性

根据遗传毒性结果，建议有生育能力女性伴侣的男性在本品治疗期间和末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施（见【药理毒理】）。

2、孕妇

在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠和家兔静脉给予了氯法拉滨，剂量约为人用最大推荐剂量52mg/m²（基于体表面积（BSA))的0.2至1倍，会导致胚胎-胎仔死亡、生长改变和结构异常（见【药理毒理】)。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。尚无妊娠女性使用本品评价重大出生缺陷、流产、母体或胎儿不良结局的药物相关风险的可用数据。仅当对母体的潜在获益大于潜在风险（包括对胎儿的风险)时，才应在妊娠期间使用氯法拉滨。

尚不清楚目标人群发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

动物研究表明，妊娠期间使用氯法拉滨可导致母体毒性及发育毒性（见【药理毒理】)，不建议妊娠期和有生育能力且未采取有效避孕措施的女性使用本品。

3、生育力

女性

基于动物研究结果，本品可能损害女性生育力（见【药理毒理】)。尚不清楚对生育力的影响是否可逆。

男性

基于动物研究结果，本品可能损害男性生育力见（【药理毒理】)。尚不清楚对生育力的影响是否可逆。

4、哺乳期妇女

尚无相关数据证明氯法拉滨是否存在于人乳汁中以及对母乳喂养婴儿的影响和对乳汁生成的影响。由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应（包括遗传毒性)，建议患者在本品治疗期间和末次给药后至少2周内不要哺乳。

在1-21岁复发性或难治性急性淋巴细胞白血病患者中开展了临床试验，见【用法用量】。

尚未确定本品在65岁及以上老年患者中的安全性和有效性。

24个月