贺俪安 - 马来酸奈拉替尼片
Neratinib Maleate Tablets
Excella GmbH &Co KG
核准日期：2020年04月27日
化药及生物制品 >> 抗肿瘤药和免疫机能调节药 >> 抗肿瘤药 >> 蛋白激酶抑制剂 >> 人表皮生长因子2酪氨酸激酶抑制剂
活性成份：马来酸奈拉替尼
化学名称：（E）-N-{4-[3-氯-4-（2-吡啶基甲氧基）苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-（二甲基氨基）-2-丁烯酰胺马来酸盐化学结构式:
分子式:C30H29CIN6O3·C4H4O4
分子量:673.11辅料:片芯:甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纯化水;薄膜包衣预混剂:聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、红氧化铁。
适用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。
40mg（按C30H29CIN6O3计）
预防腹泻
推荐在治疗的前2个周期(56天)期间给予止泻药预防,并应在首剂奈拉替尼给药时开始(见【用法用量】剂量调整、【注意事项】)。指导患者按照表1所示服用洛哌丁胺,调整使用频率将每日排便控制在1-2次。 表1:洛哌丁胺预防性用药
根据临床需要,可以通过暂时中断奈拉替尼给药或减少其用药剂量来控制腹泻(见【用法用量】剂量调整)。
推荐剂量及方案奈拉替尼的推荐剂量为240mg(6片),每天一次,随餐服用,连续用药一年。 指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼。应整片吞服奈拉替尼(药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开)。如果患者漏服,不得补服漏服的剂量,应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。剂量调整 针对不良反应的剂量调整建议根据个体安全性与耐受情况调整奈拉替尼的剂量。可能需要中断给药和/或减少剂量来控制某些不良反应,参见表2至表5。对于未能从治疗相关毒性中恢复至0-1 级、有导致治疗延迟>3 周的毒性或不能耐受每天120mg的患者,停止使用奈拉替尼。如临床指征所示,其他临床情况可能会导致剂量调整(例如不可耐受的毒性,持续性的2级不良反应等)。表2:针对不良反应的奈拉替尼剂量调整
表3:奈拉替尼剂量调整和管理-全身毒性1
1参考下面的表4和表5来管理腹泻和肝脏毒性
2根据CTCAEv4.0
针对腹泻的剂量调整
腹泻管理需要通过正确使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量。表4中列出了在腹泻情况下奈拉替尼剂量调整的指南。表4:针对腹泻的剂量调整
1根据CTCAE v4.0
2并发症包括脱水、发热、低血压、肾衰或3或4级中性粒细胞减少症
3尽管接受了最佳药物治疗
针对肝脏损害的剂量调整
重度肝脏损害患者(Child Pugh C)中奈拉替尼起始剂量降低至80mg。对于轻度至中度肝脏损害(Child Pugh A或B)患者，不推荐剂量调整(见【不良反应】及【药理毒理】)。
针对肝脏毒性的剂量调整表5中列出了肝脏毒性情况下奈拉替尼剂量调整的指南。对于发生需要静脉输液治疗的≥3级腹泻或任何肝脏毒性的体征或症状,如疲乏加重、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹或嗜酸粒细胞增多的患者,应评估肝功能的变化。肝脏毒性评价期间还应收集分段胆红素和凝血酶原时间(见【注意事项】)。表5:针对肝脏毒性的剂量调整
1根据CTCAEv4.0
2ALT=丙氨酸氨基转移酶;AST=天冬氨酸氨基转移酶;ULN=正常值上限
肾功能损害患者
对于轻度至中度的肾功能损害者无需调整剂量。奈拉替尼尚未在重度肾功能损害患者(包括透析患者)中进行研究。不建议重度肾功能损害或透析患者采用这种治疗(见【临床药理】)。
联合使用降低胃酸的药物
H2 受体拮抗剂:在下一剂 H2 受体拮抗剂给药前至少2小时或在 H2 受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼(见【药物相互作用】)。抗酸药:在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼(见【药物相互作用】)。联合使用葡萄柚和石榴
不建议奈拉替尼与葡萄柚或石榴/葡萄柚汁或石榴汁合并使用(见【注意事项】、【药物相互作用】)。
联合CYP3A4/P-gp抑制剂的使用
如果无法避免抑制剂，则应降低奈拉替尼剂量:
·40mg(1片40mg片剂)每日一次，与强效CYP3A4/P-gp抑制剂联合给药。
·40mg(1片)每日一次，与中效CYP3A4/P-gp抑制剂联合给药。如果耐受良好，则增加至80mg至少保持1周，然后增加至120mg至少保持1周，直至增加至160mg为最大日剂量。应密切监测患者，尤其是消化道影响，包括腹泻和肝脏毒性。
中止强效或中效CYP3A4/P-gp抑制剂后，可将奈拉替尼恢复之前的剂量240mg(见【注意事项】、【药物相互作用】和【临床药理】)。
临床试验经验
由于临床试验在不同的条件下进行，因此在某一药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率相比较，也不能反映医疗实践中观察到的发生率。ExteNET以下数据反映了在ExteNET研究中奈拉替尼作为单药的暴露情况，ExteNET是一项在HER2阳性早期乳腺癌女性患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，受试者在完成曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后2年内接受奈拉替尼强化辅助治疗。在本研究中接受奈拉替尼治疗的患者没有使用任何预防性止泻药来预防与奈拉替尼相关的腹泻。患者接受240mg奈拉替尼治疗，每日一次，随餐口服，连续用药直至疾病复发或连续用药满一年。奈拉替尼组的中位治疗持续时间是11.6个月，安慰剂组是11.8个月。中位年龄为52岁（≥50岁患者占60%，≥65岁患者占12%）；81%是高加索人，3%是黑人或非裔美国人，14%是亚洲人，3%是其他。共1408名患者接受了奈拉替尼治疗。因任何等级不良反应而导致的治疗剂量降低，在接受奈拉替尼的患者中占31.2%，安慰剂组为2.6%。因不良反应而导致的永久性停药在奈拉替尼治疗的患者中占27.6%。导致停药的最常见不良反应为腹泻，占奈拉替尼治疗患者的16.8%。最常见的不良反应（>5%）为腹泻、恶心、腹痛、疲乏、呕吐、皮疹、口腔炎、食欲下降、肌肉痉挛、消化不良、AST或ALT升高、指甲病变、皮肤干燥、腹胀、体重减轻和尿路感染。最常报告的3级或4级不良反应为腹泻、呕吐、恶心和腹痛。严重不良反应包括腹泻（1.6%）、呕吐（0.9%）、脱水（0.6%）、蜂窝织炎（0.4%）、肾衰（0.4%）、丹毒（0.4%）、丙氨酸氨基转移酶升高（0.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.3%）、恶心（0.3%），疲乏（0.2%）和腹痛（0.2%）。表6总结了ExteNET中的不良反应。表6：ExteNET中≥2%的奈拉替尼治疗患者报告的不良反应
1包括腹痛，上腹痛和下腹痛
2包括口腔炎、口疮性口炎，口腔溃疡、口腔粘膜起疱、粘膜炎症、口咽疼痛、口腔疼痛、舌痛、舌炎和唇炎
3包括皮疹、红斑疹、滤泡疹、全身皮疹、瘙痒疹、脓疱性皮疹、斑丘疹、丘疹、皮炎、痤疮样皮炎以及中毒性皮疹
4包括指甲病变、甲沟炎、指甲折断、指甲褪色、指甲毒性、指甲生长异常和指甲营养不良
无
奈拉替尼治……登录查看完整内容
孕妇
尚无可用的妊娠女性数据可告知与药物有关的风险。基于动物研究发现及其作用机制，给予妊娠女性奈拉替尼治疗可能引起胎儿伤害(见【临床药理】、【药理毒理】)。
育龄女性在开始奈拉替尼治疗之前应进行一次妊娠检查。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。本品适应症人群的显著出生缺陷和流产尚不清楚，然而，报道的中国人群显著出生缺陷率为5.6%，自然流产率为3.37-7.9%。
哺乳期妇女
没有关于人乳中检出奈拉替尼或其代谢产物的数据、或人母乳喂养对婴儿的影响或对乳汁生成有影响的数据。由于奈拉替尼用药可能导致母乳喂养的婴儿出现严重不良反应，建议服用奈拉替尼的哺乳期女性不要母乳喂养，直至最后一次用药之后至少1个月。
避孕
女性:
在奈拉替尼治疗期间和最后一剂给药后至少1个月内应采取有效的避孕措施。
男性:
根据动物生殖研究中的发现，如果男性患者的女性伴侣有生殖潜力，建议在治疗期间和最后一剂奈拉替尼后3个月内采取有效的避孕措施。
尚不明确奈拉替尼在儿童患者中的安全性和疗效。
在ExteNET研究中，奈拉替尼组平均年龄为52岁；1236名患者<65岁，172名患者≥65岁，其中25名患者75岁或以上。
≥65岁组和<65岁组中因不良反应导致奈拉替尼治疗终止的比例分别为44.8%和25.2%，安慰剂组分别为6%和5%。奈拉替尼组与安慰剂组严重不良反应的发生率分别为7%和6%(<65岁)以及10%和8%(≥65岁)。严重不良反应的发生率分别为9.9%和7.0%，其中≥65岁组中最常报告的严重不良反应包括呕吐（2.3%）、腹泻（1.7%）、肾衰（1.7%）和脱水（1.2%）。
36个月
Excella GmbH &Co KG
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