本品的活性成份为：甲磺酸仑伐替尼

 化学名称：4-[3-氯-4-(N"-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐

 化学结构式：

分子式：C₂₁H₁₉ClN₄O₄·CH₄O₃S

 分子量：522.96

 辅料：碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、羟丙甲纤维素空心胶囊

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本品适用于：

1. 既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。

甲磺酸仑伐替尼关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。

2. 进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

4 mg（按 C₂₁H₁₉ClN₄O₄计）；

10 mg（按 C₂₁H₁₉ClN₄O₄计）

推荐剂量

肝细胞癌

对于体重<60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊），每日一次；对于体重 ≥ 60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

分化型甲状腺癌

本品推荐日剂量为 24 mg（2 粒 10 mg 胶囊和 1 粒 4 mg 胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

给药方法

本品为口服使用。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可（参见【药代动力学】）。

本品应整粒吞服，也可以将本品（不能将其打开或压碎）与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少 10 分钟，搅拌至少 3 分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁（一汤匙）加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。

如果患者遗漏一次用药且无法在 12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

在对本品进行剂量调整（暂停、减量）之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险（参见【注意事项】）。

监测、剂量调整和停药

可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应（例如 1 级或 2 级）一般无需暂停给药，除非积极治疗后，患者仍不耐受。重度（例如 3 级）或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至 0-1 级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表 1，在肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息参见表 2，在分化型甲状腺癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息参见表 3。

表 1 肝细胞癌和分化型甲状腺癌患者根据不良反应进行剂量调整

不良反应	严重程度	措施	减量并恢复甲磺酸仑伐替尼治疗
高血压	3 级（尽管采取了最佳降压疗法）	暂停	缓解至 0、1 或 2 级。 参见表 5 高血压管理推荐
	4 级	停药	不得重新开始治疗
蛋白尿	≥ 2 g/24 小时	暂停	缓解至低于 2 g/24 小时。
肾病综合征	-	停药	不得重新开始治疗
肾功能不全 或肾衰竭	3 级	暂停	缓解至 0-1 级或基线。
	4 级	停药	不得重新开始治疗
心脏功能障碍	3 级	暂停	缓解至 0-1 级或基线。
	4 级	停药	不得重新开始治疗
可逆性后部脑病综合征（PRES） 可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）	任何等级	暂停	如果缓解至 0-1 级或基线。 考虑以减小的剂量重新开始治疗。
肝脏毒性	3 级	暂停	缓解至 0-1 级或基线。
	4 级	停药	不得重新开始治疗
动脉血栓栓塞	任何等级	停药	不得重新开始治疗
出血	3 级	暂停	缓解至 0-1 级或基线。
	4 级	停药	不得重新开始治疗
胃肠穿孔 或胃肠瘘	3 级	暂停	缓解至 0-1 级或基线。
	4 级	停药	不得重新开始治疗
非胃肠瘘	4 级	停药	不得重新开始治疗
QT 间期延长	>500ms	暂停	缓解至 ≤ 480ms 或基线
腹泻	3 级	暂停	缓解至 0-1 级或基线。
	4 级（尽管进行了医学管理）	停药	不得重新开始治疗

当不良反应为实验室异常 4 级时，如果判断为非危及生命，均可按照 3 级不良反应进行处理治疗。

肝细胞癌

肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息见表 2。

表 2. 肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息

起始剂量		体重 ≥ 60 kg 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊，口服，每日一次）	体重<60 kg 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊，口服，每日一次）
持续性及不可耐受的 2 级或 3 级不良反应a
不良反应	调整	调整后的剂量b （体重 ≥ 60 kg）	调整后的剂量b （体重<60 kg）
首次发生c	暂停给药，至缓解至 0-1 级或基线d	8 mg （2 粒 4 mg 胶囊） 口服，每日一次	4 mg （1 粒 4 mg 胶囊） 口服，每日一次
第二次发生 （相同反应 或新反应）	暂停给药，至缓解至 0-1 级或基线d	4 mg （1 粒 4 mg 胶囊） 口服，每日一次	4 mg （1 粒 4 mg 胶囊） 口服，隔日一次
第三次发生 （相同反应 或新反应）	暂停给药，至缓解至 0-1 级或基线d	4 mg （1 粒 4 mg 胶囊） 服，隔日一次	停药
危及生命的不良反应（4 级）：停药e

a 在对本品进行暂停给药或减量之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应。

b 基于先前的剂量水平，按照 12 mg、8 mg、4 mg 每日一次或 4 mg 隔日一次的顺序逐渐减小剂量。

c 首次发生血液学不良反应或蛋白尿-无需剂量调整。

d 对于血液学不良反应或蛋白尿，当缓解至 2 级时，可以重新开始治疗。

e 当不良反应为实验室异常 4 级时，如果判断为非危及生命，均可按照 3 级不良反应进行处理。

不良反应依据美国《国家癌症研究院（NCI）不良事件通用术语标准》进行分级。

分化型甲状腺癌

对于仑伐替尼相关毒性（参见表 1），一旦不良反应缓解改善至 0-1 级或基线，则应按表 3 所示，以减小的剂量恢复仑伐替尼治疗。

表 3. 分化型甲状腺癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息

起始剂量		24 mg（2 粒 10 mg 胶囊加 1 粒 4 mg 胶囊，口服，每日一次）
持续性及不可耐受的 2 级或 3 级不良反应a
不良反应	调整	调整后的剂量b
首次发生	暂停给药，至缓解至 0-1 级或基线	20 mg （2 粒 10 mg 胶囊） 口服，每日一次
第二次发生 （相同反应 或新反应）	暂停给药，至缓解至 0-1 级或基线	14 mg （1 粒 10 mg 胶囊加 1 粒 4 mg 胶囊） 口服，每日一次
第三次发生 （相同反应 或新反应）	暂停给药，至缓解至 0-1 级或基线	10 mg （1 粒 10 mg 胶囊） 服，每日一次
危及生命的不良反应（4 级）：停药d

a 在对本品进行暂停给药或减量之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应。

b 基于先前的剂量水平，按照 20 mg、14 mg、10 mg 每日一次的顺序逐渐减小剂量。

c 由于关于 10 mg 以下剂量的数据有限，进一步的减量应根据患者的个体情况酌情考虑。

d 当不良反应为实验室异常 4 级时，如果判断为非危及生命，均可按照 3 级不良反应进行处理。

特殊人群

老年患者

不需要根据年龄调整起始剂量，在年龄 ≥ 75 岁的患者中的研究数据有限（关于肝细胞癌和分化型甲状腺癌的详细剂量说明，请参见下文）。

肝细胞癌

75 岁及以上的患者、白人患者、女性患者或更严重肝功能不全的患者，似乎对本品的耐受性较低。

除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外，所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊，体重<60 kg）或 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊，体重 ≥ 60 kg）开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。

分化型甲状腺癌

75 岁及以上的患者、亚洲人种患者、伴有合并症（例如高血压、肝功能不全或肾功能不全）或体重低于 60 kg 的患者似乎对本品的耐受性较低。

除重度肝功能不全或肾功能不全患者以外，所有分化型甲状腺癌患者（参见下文）应以推荐剂量 24 mg 开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。

肝功能不全患者

肝细胞癌

在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A），无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究数据有限，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用本品。

分化型甲状腺癌

对于轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全患者，无需根据肝功能调整起始剂量。在重度肝功能不全患者（Child-Pugh C）中，推荐起始剂量为 14 mg 每日一次。可能需要根据个体耐受性进一步调整剂量。

肾功能不全患者

肝细胞癌

对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用本品。

分化型甲状腺癌

对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整起始剂量。对于重度肾功能不全患者，推荐起始剂量为 14 mg 每日一次。可能需要根据个体耐受性进一步调整剂量。未对终末期肾病患者进行研究，因此不建议这些患者服用本品。

儿童患者

目前尚无本品用于 18 岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。

本章节分析了肝细胞癌和分化型甲状腺癌临床试验中观察到的以及上市后使用仑伐替尼报告的不良反应。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。本说明书中提及的所有不良反应均为临床研究治疗中出现的不良事件。

安全性特征总结

仑伐替尼的安全性特征是基于 496 例肝细胞癌患者和 452 例分化型甲状腺癌患者的数据，仅描述了肝细胞癌患者和分化型甲状腺癌患者中的常见药物不良反应。本节中列出的不良反应是基于肝细胞癌患者和分化型甲状腺癌患者的安全性数据。

肝细胞癌

最常报告的不良反应（发生率 ≥ 30%）为高血压（44.0%）、腹泻（38.1%）、食欲下降（34.9%）、疲乏（30.6%）、体重减轻（30.4%）。

最重要的严重不良反应为肝衰竭（2.8%）、肝性脑病（4.6%）、食管静脉曲张出血（1.4%）、脑出血（0.6%）、动脉血栓栓塞事件（2.0%）（包括心肌梗死（0.8%）、脑梗塞（0.4%）和脑血管意外（0.4%））以及肾衰竭肾功能不全事件（1.4%）。肝细胞癌患者中性粒细胞计数降低的发生率较高（经仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者发生率为 8.7%，其他非肝细胞癌肿瘤类型为 1.4%），与感染、脓毒症或细菌性腹膜炎不相关。

在 496 例肝细胞癌患者中，分别有 62.3% 和 20.2% 的患者因不良反应采取了剂量调整（暂停给药或减量）和停药措施。最常导致剂量调整的不良反应（ ≥ 5% 患者）为食欲下降、腹泻、蛋白尿、高血压、疲乏、掌跖红肿综合征（PPE）和血小板计数降低。最常导致仑伐替尼停药的不良反应为肝性脑病、疲乏、血胆红素升高、蛋白尿和肝衰竭。

分化型甲状腺癌

最常报告的不良反应（发生率 ≥ 30%）为高血压（68.6%）、腹泻（62.8%）、食欲下降（51.5%）、体重减轻（49.1%）、疲乏（45.8%）、恶心（44.5%）、蛋白尿（36.9%）、口腔炎（35.8%）、呕吐（34.5%）发音困难（34.1%）、头痛（34.1%）和掌跖红肿综合征（PPE）（32.7%）。高血压和蛋白尿倾向于在仑伐替尼治疗早期发生。除了腹泻（发生于整个治疗期间）和体重减轻（倾向于随时间推移累积发生）以外，大多数 3 至 4 级不良反应发生于治疗期间的最初 6 个月内。

最重要的严重不良反应是肾衰竭和肾功能不全（2.4%）、动脉血栓栓塞（3.9%）、心力衰竭（0.7%）、颅内肿瘤出血（0.7%）、可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（0.2%）、肝衰竭（0.2%）和动脉血栓栓塞（脑血管意外（1.1%）、短暂性脑缺血发作（0.7%）和心肌梗死（0.9%））。

在 452 例放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中，分别有 63.1% 和 19.5% 的患者因不良反应采取了药物减量和停药措施。最常见的导致减量的不良反应（ ≥ 5% 患者）为高血压、蛋白尿、腹泻、疲乏、掌跖红肿综合征（PPE）、体重减轻和食欲下降。最常见的导致仑伐替尼停药的不良反应为蛋白尿、乏力、高血压、脑血管意外、腹泻和肺栓塞。

不良反应列表

在肝细胞癌和分化型甲状腺癌的临床试验中观察到相似的不良反应。

表 4 列出了在肝细胞癌和分化型甲状腺癌临床试验中观察到的以及上市后使用仑伐替尼报告的不良反应。不良反应频率类别为 2 个不同人群的最保守频率估计。

频率类别的定义如下：

• 十分常见（ ≥ 1/10）

• 常见（ ≥ 1/100 且<1/10）

• 偶见（ ≥ 1/1000 且<1/100）

• 不详（根据现有数据无法估计）

在各频率类别内，按严重性降序列出不良反应。

表 4. 接受仑伐替尼治疗的患者报告的不良反应

系统器官分类 （MedDRA 术语）	十分常见	常见	偶见	不详
感染及侵染类疾病	尿路感染		会阴脓肿
血液及淋巴系统疾病	血小板减少症a 白细胞减少症a 中性粒细胞减少症a	淋巴细胞减少症	脾梗死
内分泌系统疾病	甲状腺功能减退症	血促甲状腺激素升高‡
代谢及营养类疾病	低钙血症‡ 低钾血症 体重减轻 食欲下降	脱水 低镁血症b 高胆固醇血症b
精神疾病	失眠
各类神经系统疾病	头晕 头痛 味觉障碍	脑血管意外†	可逆性后部脑病综合征 单肢轻瘫 短暂性脑缺血发作
心脏疾病		心肌梗死c，† 心力衰竭 心电图 QT 间期延长 射血分数降低
血管性疾病	出血c，†，‡ 高血压c，‡ 低血压			动脉瘤和动脉夹层
呼吸系统、胸部及纵隔疾病	发音困难	肺栓塞†	气胸
胃肠道疾病	腹泻 胃肠痛和腹痛f 呕吐 恶心 口腔炎症g 口腔疼痛h 便秘 消化不良 口干	肛瘘 肠胃气胀 脂肪酶升高 淀粉酶升高	胰腺炎j，†
肝胆系统疾病	血胆红素升高j，‡ 低白蛋白血症j，‡ 丙氨酸氨基转移酶升高‡ 天门冬氨酸氨基转移酶升高‡	肝衰竭k，†，‡ 肝性脑病l，†，‡ 血碱性磷酸酶升高 肝脏功能异常γ-谷氨酰转移酶升高 胆囊炎	肝细胞损害肝炎m
皮肤及皮下组织疾病	掌跖红肿综合征 皮疹 脱发	皮肤角化症
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	背痛 关节痛 肌痛 肢体疼痛 骨骼肌肉疼痛		颌骨骨坏死
肾脏及泌尿系统疾病	蛋白尿‡	肾衰竭病例n，† 肾功能不全 血肌酐升高 血尿素升高	肾病综合征
全身性疾病及给药部位各种反应	疲乏 乏力 外周水肿	难受	愈合不良	非胃肠瘘o

从仑伐替尼上市后用药中发现。

^†包括具有致死性结局的病例。

^‡本关于进一步的描述，参见【不良反应】特定不良反应的描述。

合并了以下术语：

a 血小板减少症包括血小板减少症和血小板计数降低。中性粒细胞减少症包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。白细胞减少症包括白细胞减少症和白细胞计数降低。淋巴细胞减少症包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数降低。

b 低镁血症包括低镁血症和血镁降低。高胆固醇血症包括高胆固醇血症和血胆固醇升高。

c 心肌梗死包括心肌梗死和急性心肌梗死。

d 包括所有出血术语。

发生在 5 例或以上肝细胞癌受试者中的出血术语为：鼻衄、血尿、牙龈出血、咯血、食管静脉曲张出血、痔疮出血、口腔出血、直肠出血和上消化道出血。

发生在 5 例或以上分化型甲状腺癌受试者中的出血术语为：鼻衄、咯血、血尿、挫伤、便血、牙龈出血、瘀点、肺出血、直肠出血、尿中带血、血肿和阴道出血。

e 高血压包括：高血压、高血压危象、舒张压升高、直立性高血压和血压升高。

f 胃肠痛和腹痛包括：腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部触痛、中上腹部不适和胃肠痛。

g 口腔炎症包括：阿弗他性口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、牙龈糜烂、牙龈溃疡、口腔粘膜起泡、口腔黏膜炎、舌炎、口腔溃疡和粘膜炎症。

h 口腔疼痛包括：口腔疼痛、舌痛、牙龈疼痛、口咽不适感、口咽疼痛和舌部不适。

i 胰腺炎包括：胰腺炎和急性胰腺炎。

j 高胆红素血症包括：高胆红素血症、血胆红素升高、黄疸和结合胆红素升高。低白蛋白血症包括低白蛋白血症和血白蛋白降低。

k 肝衰竭包括：肝衰竭、急性肝衰竭和慢性肝衰竭。

l 肝性脑病包括：肝性脑病、肝昏迷、代谢性脑病和脑病。

m 肝细胞损害和肝炎包括：药物诱导的肝损伤、肝脂肪变性和胆汁淤积性肝损伤。

n 肾衰竭病例包括：急性肾前性肾衰竭、肾衰竭、急性肾意竭、急性肾损伤和肾小管坏死。

o 非胃肠痿包括发生在胃和肠以外的瘘，如气管瘘、气管食管瘘、食管瘘、女性生殖道瘘和皮肤痿。

特定不良反应的描述

高血压（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，有 44.5% 的仑伐替尼治疗患者报告了高血压（包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压），23.5% 的患者发生 3 级高血压。从开始用药至高血压出现的中位时间为 26 天。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为 3.6%，需要减量的患者为 3.4%。1 例患者（0.2%）由于高血压而停用仑伐替尼。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂患者中，分别有 72.8% 和 16.0% 报告了高血压（包括高血压、高血压危象、舒张压升高和血压升高）。在仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至高血压出现的中位时间为 16 天。与 3.8% 的接受安慰剂患者相比，44.4% 的仑伐替尼治疗患者发生 3 级或以上的不良反应（包括 1 例 4 级不良反应）。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为 13.0%，减量的患者为 13.4%。在 1.1% 的患者中，高血压导致永久性停止治疗。

蛋白尿（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，有 26.3% 的仑伐替尼治疗患者报告了蛋白尿，3 级不良反应发生率为 5.9%。从开始用药至蛋白尿出现的中位时间为 6.1 周。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为 6.9%，需要减量的患者为 2.5%。0.6% 的患者由于蛋白尿永久性停药。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，在仑伐替尼治疗患者和安慰剂治疗组患者中，分别有 33.7% 和 3.1% 报告了蛋白尿。从开始用药至蛋白尿出现的中位时问为 6.7 周。10.7% 的仑伐替尼治疗患者发生 3 级不良反应，接受安慰剂的患者中无患者发生 3 级不良反应。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为 16.9%，减量的患者为 10.7%。在 0.8% 的患者中，蛋白尿导致永久性停止治疗。

肾衰竭和肾功能不全（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，有 7.1% 的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭肾功能不全事件。1.9% 的仑伐替尼治疗患者发生 3 级或以上不良反应。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，5.0% 的患者出现肾衰竭，1.9% 的患者出现肾功能不全（3.1% 的患者发生 ≥ 3 级的肾衰竭或肾功能不全事件）。在安慰剂组中，0.8% 的患者出现肾衰竭或肾功能不全（0.8% 为 ≥ 3 级）。

心脏功能障碍（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFECT 试验中，0.6% 的仑伐替尼治疗患者报告了心脏功能障碍（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4% 为 ≥ 3 级）。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，6.5% 的仑伐替尼治疗患者报告了射血分数降低心力衰竭（1.5% 为 ≥ 3 级），安慰剂组 2.3% 的患者报告了射血分数降低心力衰竭（无 ≥ 3 级的不良反应）。

可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，仑伐替尼治疗患者中发生了 1 例 PRES 事件（2 级）。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，仑伐替尼治疗患者中发生了 1 例 PRES 事件（2 级），安慰剂组患者中没有报告此事件。

在临床试验中接受仑伐替尼单药治疗的 1823 例患者中，发生了 5 例（0.3%）PRES（0.2% 为 3 级或 4 级），均在治疗和或暂停给药或永久停药后缓解。

肝脏毒性（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高（14.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（11.1%）、低白蛋白血症（9.2%）、肝性脑病（8.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（7.8%）和血碱性磷酸酶升高（6.7%）。从开始用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为 6.4 周。26.1% 的仑伐替尼治疗患者发生了 ≥ 3 级的肝脏毒性不良反应。3.6% 的患者发生肝衰竭（包括 12 例患者的致死性事件）（所有均 ≥ 3 级）。8.4% 的患者发生肝性脑病（包括 4 例患者的致死性事件）（5.5% 的患者 ≥ 3 级）。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了 17 例死亡（3.6%），索拉非尼组中有 4 例死亡（0.8%）。分别在 12.2% 和 7.4% 的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应；在 5.5% 的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。

在临床试验（1327 例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症）中，4 例患者（0.3%）出现肝衰竭（包括致死性事件），2 例患者（0.2%）出现肝损伤，2 例患者（0.2%）出现急性肝炎，1 例患者（0.1%）出现肝细胞损伤。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，最常报告的肝脏相关不良反应为低白蛋白血症（仑伐替尼 9.6%vs.安慰剂 1.5%）和肝酶水平升高，包括丙氨酸氨基转移酶升高（仑伐替尼 7.7%vs.安慰剂 0%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（仑伐替尼 6.9%vs.安慰剂 1.5%）以及血胆红素升高（仑伐替尼 1.9%vs.安慰剂 0%）。仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至出现肝脏不良反应的中位时间为 12.1 周。与 0.8% 接受安慰剂的患者相比，5.4% 的仑伐替尼治疗患者发生 3 级或以上肝胜相关不良反应（包括 1 例 5 级肝衰竭病例）。分别在 4.6% 和 2.7% 的患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏相关不良反应；在 0.4% 的患者中，发生导致永久停药的肝脏相关不良反应。

在接受仑伐替尼治疗的 1166 例患者中 3 例（0.3%）出现肝衰竭，其结局均为致死。1 例发生在没有肝转移的患者中。在没有肝转移的患者中还发生了 1 例急性肝炎。

动脉血栓栓塞（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，2.3% 的仑伐替尼治疗患者报告了动脉血栓栓塞事件。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，在仑伐替尼治疗患者和安慰剂组患者中，分别有 5.4% 和 2.3% 报告了动脉血栓栓塞事件。

在临床试验中接受仑伐替尼单药治疗的 1823 例患者中，有 10 例（0.5%）动脉血栓栓塞患者（5 例心肌梗死，5 例脑血管事件）产出致死性结局。

出血（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，24.6% 的患者报告了出血，其中 5.0% 为 ≥ 3 级。3 级出血的发生率为 3.4%，4 级出血的发生率为 0.2%，7 例患者（1.5%）发生 5 级出血，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从开始用药至出血首次发生的中位时间为 11.9 周。出血事件导致 3.2% 的患者暂停给药，0.8% 的患者减量，1.7% 的患者停药。

在临床试验（1327 例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症）中，2% 的患者报告了 ≥ 3 级出血，3 例患者（0.2%）报告了 4 级出血，8 例患者（0.6%）报告了 5 级出血，包括动脉出血、出血性卒中、颅内出血、颅内肿瘤出血、呕血、黑便、咯血和肿瘤出血。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，34.9% 的仑伐替尼治疗患者（1.9% 为 ≥ 3 级）与 18.3% 接受安慰剂的患者（3.1% 为 ≥ 3 级）报告了出血。发生率高于安慰剂组 ≥ 0.75% 的不良反应为：鼻衄（11.9%）、血尿（6.5%）、挫伤（4.6%）、牙龈出血（2.3%）、便血（2.3%）、直肠出血（1.5%）、血肿（1.1%）、痔疮出血（1.1%）、喉出血（1.1%）、瘀点（1.1%）和颅内肿瘤出血（0.8%）。在该试验中，16 例接受仑伐替尼治疗且基线已伴有 CNS 转移的患者中发生 1 例致死性颅内出血。

在仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至首次发生出血的中位时间为 10.1 周。严重不良反应（3.4%vs.3.8%）、导致永久停药（1.1%vs.1.5%）或导致暂停给药（3.4%vs.3.8%）或减量（0.1%vs.0）的不良反应的发生率，在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中未见差异。

低钙血症（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，1.1% 的患者报告了低钙血症，其中 0.4% 为 3 级不良反应。1 例患者（0.2%）由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，12.6% 的仑伐替尼治疗患者报告了低钙血症，而安慰剂组中无患者报告低钙血症。在仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至首次发生低钙血症的中位时间为 11.1 周。在 5.0% 的仑伐替尼治疗患者和 0% 接受安慰剂的患者中，发生了 3 级或 4 级不良反应。大部分不良反应在采取支持性疗法（未暂停给药或减量）后缓解，分别发生于 1.5% 和 1.1% 的患者中；1 例患者发生 4 级低钙血症，导致永久性停止治疗。

胃肠穿孔和胃肠瘘形成（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，1.9% 的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中，分别有 1.9% 和 0.8% 报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。

非胃肠瘘（参见【注意事项】）

仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的不良反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。在治疗期间的不同时间点报告了该不良反应，范围从仑伐替尼开始治疗后 2 周到大于 1 年，中位潜伏期约 3 个月。

QT 间期延长（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，6.9% 的仑伐替尼治疗患者报告了 QT/QTc 间期延长。QTcF 间期延长大于 500ms 的发生率为 2.4%。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中，分别有 8.8% 和 1.5% 报告了 QT/QTc 间期延长。仑伐替尼治疗组中 QT 间期延长大于 500ms 的发生率为 2%，安慰剂组则没有报告。

血促甲状腺激素（TSH）升高（参见【注意事项】，促甲状腺激素抑制受损甲状腺功能障碍）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，89.6% 的患者的基线 TSH 水平低于正常上限。69.6% 的仑伐替尼治疗患者观察到基线后 TSH 水平高于正常上限。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，88% 的患者的基线 TSH 水平低于或等于 0.5mU/L。在基线时 TSH 水平正常的患者中，在 57% 的仑伐替尼治疗患者中观察到基线后 TSH 水平高于 0.5mU/L，而接受安慰剂的患者中为 14%。

腹泻（参见【注意事项】）

肝细胞癌

在 III 期 REFLECT 试验中，38.7% 的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻（4.2% 为 ≥ 3 级）。

分化型甲状腺癌

在关键性 III 期 SELECT 试验中，67.4% 的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻（9.2% 为 ≥ 3 级），16.8% 接受安慰剂的患者报告了腹泻（无 ≥ 3 级的不良反应）。 

对本品任何成份过敏者。

哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

高血压
仑伐替尼治……登录查看完整内容

避孕

在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内，有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。

妊娠

目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据。仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性（参见【药理毒理】）。

妊娠期间不应使用仑伐替尼，除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。

哺乳

仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中（参见【药理毒理】）。由于无法排除对新生儿或婴儿的风险，因此，哺乳期间禁用仑伐替尼，并月在停药一周以后再开始哺乳。（参见【禁忌】）

生育力

在人体中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中观察到睾丸和卵巢毒性（参见【药理毒理】）。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。

临床研究中……登录查看完整内容

已经在健康……登录查看完整内容

不超过30……登录查看完整内容

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