本品的活性成分为富马酸吉瑞替尼。

分子式：（C₂₉H₄₄N₈O₃）₂●C₄H₄O₄

辅料：甘露醇、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂 （胃溶型)   

本品用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。FLT3突变的检测要求参照【用法用量】。

40mg(按C₂₉H₄₄N₈O₃计)。

1、患者选择

在使用富马酸吉瑞替尼片之前，复发性或难治性AML患者必须确定其外周血或骨髓具有FLT3突变（内部串联重复[ITD]或酪氨酸激酶域[TKD]）。应采用验证过的检测方法确定患者的FLT3突变状态。经医院或实验室的FLT3基因突变检测结果判断为携带 FLT3 突变的患者能接受本品治疗；应在安斯泰来制药(中国)有限公司指定的医院使用研究性伴随诊断检测方法对患者的FLT3突变状态进行再次检测，检测结果证实患者携带FLT3突变可继续用药。

2、用法

由具备抗肿瘤治疗经验的医生开始本品的治疗并进行监督。

本品口服使用。

伴餐或不伴餐均可。应整片用水送服，不得掰开或碾碎。

本品应在每天大约同一时间服用。如漏服或未在原计划时间服药，可以在当日尽快服用，但应在下一次按计划服药的12小时前补服。次日应恢复按原计划时间服药。如果在服药后发生呕吐，患者不应重复用药，但应在次日继续在原计划时间服药。两次服药间隔时间不得短于12小时。

患者可在造血干细胞移植（HSCT）后重新开始使用本品（见表1）。

3、剂量

富马酸吉瑞替尼片的推荐起始剂量为120mg（3×40mg片剂），每日一次，每28天为一个治疗周期。本品的治疗应持续进行，直至患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。由于临床缓解可能会延迟，因此，应考虑以处方剂量持续治疗长达至6个治疗周期，确保有充分时间达到临床缓解。

如果治疗4周后未实现以下几种情形之一，则应在患者耐受或临床有保证的情况下，将剂量增至200mg（5×40mg片剂）每日一次：

1、完全缓解（CR，定义见【临床试验】表3脚注）；

2、除血小板恢复不完全[血小板<100×10⁹/L]，其他标准达到完全缓解（CRp）；

3、除仍有中性粒细胞减少症[中性粒细胞<1×10⁹/L]，伴或不伴血小板完全恢复，其他标准达到完全缓解（CRi）。

应在治疗开始前，第1个治疗周期的每周，第2个治疗周期的每2周，和之后的每个治疗周期进行血细胞计数和血液生化评估（包括肌酸磷酸激酶）。

应在给予本品治疗开始前，第1个周期的第8天和第15天，以及后续2个周期治疗开始前进行心电图（ECG）检查（见【注意事项】和【不良反应】）。QTcF>500msec的患者应暂停治疗并以降低后的剂量重新开始本品的治疗。见表1。

剂量调整

表1.本品在复发性或难治性AML患者中的给药暂停、剂量下调和停药建议

肝功能损害

轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者无需调整剂量。不建议在重度（Child-Pugh C级）肝功能损害患者中使用本品，因为尚未在该人群中进行安全性和有效性评价（见【药代动力学】）。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害患者的临床经验（见【药代动力学】）。

儿童患者

尚无数据支持吉瑞替尼在儿童患者中使用的安全性和有效性。因此，不建议在儿童患者中使用本品。

老年患者

≥65岁的患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以不能将某个药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一个药物临床试验中的发生率直接进行比较，且临床试验中的发生率也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

安全性特征总结

XOSPATA综合安全性总结（ISS）包括一项I期/II期研究2215-CL-0101，一项I期研究2215-CL-0102及一项III期研究2215-CL-0301，在319例接受至少一剂120mg吉瑞替尼治疗的复发性或难治性AML患者中评价了本品的安全性。截至最终分析时，吉瑞替尼治疗的中位暴露持续时间为3.6个月（范围：0.1-43.4个月）。

吉瑞替尼最常见（发生率≥10%）的所有等级不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（25.4%）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）升高（24.5%）、贫血（20.1%）、血小板减少症（13.5%）、发热性中性粒细胞减少症（12.5%）、血小板计数降低（12.2%）、腹泻（12.2%）、恶心（11.3%）、血碱性磷酸酶升高（11%）、疲乏（10.3%）、白细胞计数降低（10%）、血肌酸磷酸激酶升高（10%）。

接受吉瑞替尼治疗的患者中发生了一例导致死亡的不良反应分化综合征。最常见（发生率≥3%）的严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（7.5%）、ALT升高（3.4%）和AST升高（3.1%）。其他具有临床意义的严重不良反应包括心电图QT间期延长（0.9%）和可逆性后部脑病综合征（0.3%）。

30.4%的患者由于不良反应导致给药暂停；导致给药暂停的最常见（≥2%）的不良反应包括AST升高（4.7%）、ALT升高（4.4%）和发热性中性粒细胞减少症（2.8%）。11%的患者因不良反应导致剂量下调。10%的患者因不良反应导致永久停药；导致停药的最常见（>1%）不良反应是AST升高（1.3%）。

在113例复发性或难治性AML患者（COMMODORE研究，2215-CL-0303）中进一步评估了XOSPATA的安全性，其中包括73例中国患者，这些患者至少接受过一次120mg吉瑞替尼治疗。 在这项研究中，吉瑞替尼暴露的中位持续时间为3.7个月（范围：0.2，24.5个月），这与ISS一致。  

不良反应列表

下表按照发生频率分类列出了临床研究期间观察到的不良反应。发生频率类别定义如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100且<1/10）；偶见（≥1/1,000且<1/100）；罕见（≥1/10,000且<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）；未知（无法根据现有数据估计）。在每个频率组中，不良反应按严重性从高到低的顺序排列。

表2.不良反应

特定不良反应的描述

分化综合征

在临床研究（2215-CL-0101、2215-CL-0102及2215-CL-0301）中接受本品治疗的319例患者中，11例（3%）发生分化综合征。分化综合征与骨髓细胞快速增殖和分化相关，如果不接受治疗，可能危及生命或致死。在接受本品治疗的患者中，分化综合征的症状和临床表现包括发热、呼吸困难、胸腔积液、心包积液、肺水肿、低血压、体重迅速增加、外周水肿、皮疹和肾功能不全。部分病例伴随急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病。分化综合征最早在本品治疗开始后1天至82天发生，并观察到伴有或不伴有白细胞增多症。在11例发生分化综合征的患者中，9例（82%）在本品治疗后或暂停治疗后恢复。关于疑似分化综合征的建议，请参见【用法用量】和【注意事项】。

在COMMODORE研究（2215-CL-0303）中，113例接受XOSPATA治疗的患者中，根据研究者报告的不良事件，有1例患者（0.9%）发生了分化综合征。

可逆性后部脑病综合征

在临床研究（2215-CL-0101、2215-CL-0102及2215-CL-0301）中接受本品治疗的319例患者中，0.6%发生可逆性后部脑病综合征（PRES）。PRES是一种罕见的可逆性神经系统疾病，表现为起病快速，症状包括惊厥发作、头痛、意识模糊、视觉和神经系统障碍，伴或不伴高血压。停止治疗后症状消失（见【用法用量】和【注意事项】）。

在COMMODORE研究（2215-CL-0303）中，113例接受XOSPATA治疗的患者中，根据研究者报告的不良事件，有1例患者（0.9%）发生了2级缺氧缺血性脑病。

QT间期延长

在临床研究（2215-CL-0101、2215-CL-0102及2215-CL-0301）中接受吉瑞替尼治疗且具有基线后QTc值的317例患者中，4例（1%）患者出现QTcF>500msec。另外，所有剂量组中有12例（2.3%）复发性/难治性AML患者的最大基线后QTcF间期>500msec（见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。

在COMMODORE研究（2215-CL-0303）中，113例接受XOSPATA 120mg治疗的患者中，有1例患者（0.9%）发生了QTcF>500msec。

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。已在临床试验中观察到严重过敏反应（见【不良反应】）。

有生育能力女性/男性和女性避孕

建议有生育能力的女性在开始本品治疗前7天内进行妊娠试验。建议有生育能力的女性在治疗期间以及治疗后6个月内采取有效避孕措施（导致妊娠率低于1%的避孕方法）。建议有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后至少4个月内采取有效避孕措施（见【注意事项】）。

妊娠

妊娠期妇女服用本品可对胎儿造成伤害。没有关于妊娠期妇女使用本品治疗的数据。大鼠生殖研究显示，本品可抑制胎仔生长、导致胚胎胎仔死亡和致畸（见【药理毒理】）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取有效避孕措施的女性使用本品。  

哺乳

尚不清楚本品及其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。已有动物数据显示，本品及其代谢产物经哺乳期大鼠的乳汁排泄，并通过乳汁分布至大鼠幼崽的组织中（见【药理毒理】）。

无法排除本品治疗对母乳喂养婴儿的风险。在本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。

生育力

尚缺乏本品治疗对人生育能力影响的数据。

本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

在参加本品临床研究（2215-CL-0101、2215-CL-0102及2215-CL-0301）的319例患者中，43%为65岁或65岁以上的老年人，13%为75岁或75岁以上的老年人。在COMMODORE研究（2215-CL-0303）的234例患者中，15%为65岁或65岁以上的老年人。在65岁或65岁以上老年患者及年轻患者中未发现有效性或安全性的总体差异。

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