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适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者，包括：

●既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后岀现疾病进展的晚期结直肠癌患者；

●既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

本品须在有肿瘤治疗经验的医师指导下用药。

在使用本品治疗前，首先需要明确MSI-H/dMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治疗。

推荐剂量

本品釆用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为150mg，每周给药一次(QW)，或者300mg，每两周给药一次(Q2W)，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关本品推荐的治疗调整方案参见表1。有关免疫相关不良反应管理的详细指南，参见【注意事项】。

表1.本品推荐的治疗调整方案

特殊人群

肝功能不全

目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

肾功能不全

目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

儿童人群

尚未确立本品在18岁以下患者中的安全性和有效性数据。

老年人群

基于KN035-US-001(以下简称：US001)、KN035-CN-001(以下简称：CN001)、KN035-JP-001(以下简称：JP001)和KN035-CN-006(以下简称：CN006)四项研究中共453例接受过至少一次给药患者的数据，对年龄进行亚组分析(>65岁及≤65岁)，结果显示，本品的安全性与年龄因素无明显相关性，不同年龄人群间未发现明显差别。本品在>65岁的老年患者中使用，建议在医师的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

给药方法

本品应由专业卫生人员釆用无菌技术进行给药操作。

本品仅供皮下注射给药。

本品不得釆用静脉注射给药。

本品建议使用1ml或2ml注射器以保证给药剂量准确。

被注射的部位必须没有活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活跃区、纹身和疤痕等。

推荐上臂皮下注射给药，具体部位为：肘部和肩膀中线区域，注射时轻轻用拇指和食指中指捏起后臂皮肤，捏紧2.5-5cm的皮肤。

在每次注射前，应先观察瓶子内的注射液性状，正常情况下的注射液为透明溶液，如肉眼看到有杂质或沉淀，则应该将其隔离保存，并重新选择正常的注射液。

为了保证注射舒适度，注射速度建议不应快于0.06ml/秒。按推荐剂量150mg(0.75ml)计算，注射时间不应少于13秒。按推荐剂量300mg(1.5ml)计算，注射时间不应少于25秒。

作为常规预防措施，所有受试者在皮下注射本品完毕后，建议留院观察1h。  

本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

本品一次性注射器抽取后立即使用。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与恩沃利单抗相关的不良反应的发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

恩沃利单抗的安全性总结数据来自于四项共计453例接受过至少一次恩沃利单抗单药治疗患者的临床试验，包括US001 28例、CN001 287例、JP001 35例、CN006 103例。共纳入了36种不同瘤种受试者，发生例数≥10的瘤种包括结直肠癌112例(24.7%)、肝细胞癌51例(11.3%)、非小细胞肺癌48例(10.6%)、胆道癌35例(7.7%)、胃癌/胃食管结合部癌30例(6.6%)、食管癌17例(3.8%)、尿路上皮癌17例(3.8%)、黑色素瘤15例(3.3%)、肾细胞癌14例(3.1%)、神经内分泌瘤13例(2.9%)、软组织肉瘤13例(2.9%)和腺癌10例(2.2%)。上述研究中，在453例接受过至少一次恩沃利单抗给药的患者中，1例接受0.01mg/kg QW、1例接受0.03mg/kg QW、3例接受0.1mg/kg QW、5例接受0.3mg/kg QW、9例接受1.0mg/kg QW、7例接受2.5mg/kg Q2W、254例接受2.5mg/kg QW、103例接受150mg QW、9例接受5.0mg/Kg Q2W、36例接受5.0mg/kg QW、6例接受10.0mg/kg QW，19例接受300mg Q4W。在所有受试者(n=453)人群中，中位治疗时间为12.00周(范围：1.0-120.0周)，治疗时间≥6个月、9个月和12个月的受试者比例分别为28.9%、23.0%和18.8%。

接受过至少一次恩沃利单抗治疗的453例患者中所有级别的不良反应发生率为90.5%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、内氨酸氨基转移酶升高、贫血、血胆红素升高、皮疹、甲状腺功能减退症、体重降低、白细胞计数降低和乏力。

3级及以上不良反应发生率为34.4%，发生率≥1%的3级及以上不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、γ- 谷氨酰转移酶升高、低钠血症、淋巴细胞计数降低、肺部感染、低钾血症和腹泻。

临床研究中的不良反应

dMMR/MSI-H晚期实体瘤

CN006研究是一项在至少经过一线标准治疗失败的dMMR/MSl-H晚期实体瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II期临床研究，评估恩沃利单抗单药的安全性和有效性。本研究总计入组103例患者，接受恩沃利单抗150mgQW皮下注射给药。所有患者的中位治疗时间为55.7周（范围：2.0-114.1周），57.3%患者治疗时间≥6个月，50.5%患者治疗时间≥12个月。

本研究中，所有级别的不良反应发生率为94.2%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次为：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、上呼吸道感染、乏力、白细胞计数降低、腹泻、中性粒细胞计数降低、甲状腺功能减退症、皮疹、食欲下降、血胆红素升高、失眠、腹痛、癌症疼痛、甲状腺功能亢进症、低白蛋白血症和体重降低。3级及以上不良反应发生率为38.8%，其中发生例数≥2的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、腹泻、低钠血症、上呼吸道感染、呕吐、肺部感染、食欲下降、和低钾血症。与药物相关的严重不良事件发生率为25.2%，发生例数≥2的严重不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、肝功能异常、上呼吸道感染和肝炎。

3例（2.9%）患者因不良反应永久停药，包括2例肝炎（3级）和1例同时性肝炎（3级）伴心肌炎（2级）。35例（34.0%）患者因不良反应暂停给药，发生例数≥2的导致暂停给药的不良反应包括：上呼吸道感染、肝功能异常、血胆红素升高、贫血、发热、肠梗阻和腹泻。

该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率≥5%）汇总见表2，实验室检查异常（发生率≥10%）见表3。

表2.CN006研究中所有级别发生率≥5%的不良反应

表3.CN006研究中发生率≥10%的所有分级实验室检查异常*

选定不良反应描述

本品的选定不良反应来自于上述的四项临床研究共453例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见【注意事项】。

免疫相关性肺炎

453例患者中，共3例（0.8%）发生免疫相关性肺炎，其中2例(0.4%)为1-2级，1例(0.2%)为3级。无4-5级发生。

至发生的中位时间为12.1(范围：7.3-24.1)周。1例暂停恩沃利单抗治疗，1例永久停止恩沃利单抗治疗。2例受试者接受了系统性皮质类固醇激素治疗(1例起始剂量为30mg/天强的松等效剂量，连续给药18天；另1例起始剂量为50mg/天强的松等效剂量，连续给药5天)。1例(33.3%，1/3)受试者缓解，至缓解的中位时间为NA(范围：4.71+-47.43+)周。

免疫相关性腹泻及结肠炎

453例患者中，发生4例(0.9%)免疫相关性腹泻及结肠炎，均是3级，其中3例(0.7%)是腹泻，1例(0.2%)是免疫相关性结肠炎。

至发生的中位时间为3.1(范围：2.4-5.9)周。2例暂停恩沃利单抗治疗，1例发生永久停药。2例受试者接受了系统性皮质类固醇激素治疗(1例起始剂量为30mg/天强的松等效剂量，连续给药2天，治疗腹泻；另1例起始剂量为60mg/天强的松等效剂量，连续给药7天，治疗结肠炎)。3例(75.0%，3/4)受试者缓解，至缓解的中位时间为8.6(范围：0.57-90.14+)周

免疫相关性肝炎

453例患者中，共15例(3.3%)发生免疫相关性肝炎，其中1-2级为2例(0.4%)，3-4级为12例(2.6%)，5级为1例(肝衰竭)(0.2%)。

至发生的中位时间为10.9(范围：1.0-58.9)周。5例暂停恩沃利单抗治疗，8例永久停止恩沃利单抗治疗。7例(46.7%；7/15)患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是125.0mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.6(范围：0.7-3.9)周。5例(33.3%；5/15)患者接受了高剂量系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是170.0mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是1.7(范围：0.7-3.0)周。11例(73.3%，11/15)患者缓解，至缓解的中位时间为5.3(范围：0.14+-27.00+)周。

免疫相关性肾炎

453例患者中，2例（0.4%）发生免疫相关性肾炎，均是3级。

1例患者首次本品给药后2周，发生3级急性肾损伤，未接受皮质类固醇激素治疗，持续12天后，急性肾损伤缓解，该患者永久停药。

1例患者首次给药后21周，发生3级肾炎，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为48mg/天），该患者暂停本品治疗，病情最终缓解，至缓解时间为8周。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能减退

453例患者中，共63例（13.9%）发生甲状腺功能减退，其中1-2级为52例（13.3%）,3-4级为1例（0.2%）,无5级发生。

至发生的中位时间为12.3（范围：1.6-60.0）周。4例暂停恩沃利单抗治疗，1例永久停止恩沃利单抗治疗。1例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。24例（38.1%，24/63）患者缓解，至缓解的中位时间为48.3（范围：0.14+-81.14+）周。

甲状腺功能亢进

453例患者中，共35例（7.7%）发生甲状腺功能亢进，严重程度均为1-2级。

至发生的中位时间为8.1（范围：3.7-68.1）周。4例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。31例（88.6%，31/35）患者缓解，至缓解的中位时间为4.6（范围:1.86-70.00+）周。

甲状腺炎

453例患者中，共2例（0.4%）发生1级甲状腺炎，未导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗，未接受过皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

垂体炎

基于目前数据，尚未观察到垂体炎事件发生。

肾上腺皮质功能不全

453例患者中，共1例(0.2%)受试者发生3级肾上腺功能不全，接受了皮质类固醇治疗(起始剂量是7.5mg/天强的松等效剂量)，未导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗，最终转归为已缓解。

高血糖症及1型糖尿病

453例患者中，共10例（2.2%）患者发生免疫相关性高血糖，均是1级，目前未发生1型糖尿病。

在接受本品治疗的患者中，至发生的中位时间为9.1（范围：1.1-100.1）周。未出现过导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗。均未使用皮质类固醇激素治疗。8例（80.0%，8/10）患者缓解，至缓解的中位时间为4.3（范围：1.14-38.00）周。

免疫相关性皮肤不良反应

453例患者中，共31例（6.8%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应。1-2级为25例（5.5%）,3-4级为6例（1.3%）,无5级发生。

至发生的中位时间为6.0（范围：0.6-88.4）周。5例暂停恩沃利单抗治疗，1例永久停止恩沃利单抗治疗。3例（9.7%，3/31）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是10mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是0.1周（范围：0.1-0.3周）。无患者接受高剂量系统性皮质类固醇激素治疗。25例患者接受了外用皮质类固醇激素治疗。24例（77.4%，24/31）患者缓解，至缓解的中位时间为6.4（范围：0.57-55.86+）周。

免疫相关性胰腺炎

453例患者中，共1例（0.2%）患者发生3级免疫相关性胰腺炎。

1例患者首次恩沃利单抗给药后3周，发生3级无症状性淀粉酶升高，对研究药物釆取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4周后缓解；首次给药后12周，再次发生3级无症状性淀粉酶升高，对研究药物釆取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4周后再次缓解。

免疫相关性血小板减少症

453例患者中，共2例（0.4%）患者发生免疫相关性血小板减少症，均为3级。

1例患者首次恩沃利单抗给药后5周，发生3级血小板减少，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

1例患者首次恩沃利单抗给药后57周，发生3级血小板减少症，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

免疫相关性心肌炎

453例患者中，共2例（0.4%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中1例为4级，1例为5级。

1例患者（2.5mg/kg剂量）首次恩沃利单抗给药后第18周（即完成17次恩沃利单抗给药后），发生4级心肌炎，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为40mg/天），AE持续4周后，心肌炎恢复。

1例患者（150mgQW剂量）首次恩沃利单抗给药后第56周，发生2级免疫性心肌炎，对研究药物釆取措施为永久停药，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为100mg/天），该受试者最终死亡。

免疫相关性神经系统不良反应

453例患者中，共1例(0.2%)受试者发生2级免疫相关性神经系统不良事件。

1例受试者首次恩沃利给药后23周，发生2级感觉减退，接受泼尼松龙(10mg，一日两次，口服)治疗，研究者评估需永久停止恩沃利单抗治疗，最终转归为未缓解。

其他免疫相关不良反应

2例(0.4%)受试者发生药物性超敏反应，其中1例为2级，1例为3级。

1例(0.2%)患者发生3级关节痛。

1例(0.2%)受试者发生1级关节炎。

1例(0.2%)患者发生5级超进展肿瘤；

1例患者（5.0mg/kg剂量；肝细胞癌患者）首次恩沃利单抗给药后第4周，发生4级肝出血，研究者评估属于超进展肿瘤，对研究药物釆取措施为永久停药，首次恩沃利单抗给药后第9周，该受试者最终因为超进展肿瘤死亡。

1例（0.3%）患者发生3级高钙血症。

其他PD-1/PD-L1抗体报道的（≤1%）免疫相关不良反应：

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；

心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；

眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎；

各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、GBS、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；

皮肤及皮下组织类疾病：SJS、TEN、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis，又名Kikuchi disease）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；

消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎；

肾脏疾病：肾病综合征。

注射部位反应

在453例患者中，接受本品治疗出现注射部位反应的严重程度均为1-2级，无3-5级发生，其中在2例及以上患者中发生的注射部位反应包括：注射部位反应19例（4.2%）、注射部位肿胀5例（1.1%）、注射部位痛3例（0.7%）、注射部位瘙痒2例（0.4%）、注射部位皮疹2例（0.4%）。无患者发生注射部位反应相关的严重不良事件或导致永久停药事件发生。

超敏反应

共2例（0.4%）患者发生药物性超敏反应，1例是2级，1例是3级，2例患者永久停药后，超敏反应均完全缓解。

免疫原性

所有治疗用蛋白质均可能存在着免疫原性相关的潜在风险。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。

中国患者数据：

在接受本品的可评价患者中，通过釆用电化学发光法（ECL）检测ADA阳性，对ADA阳性患者的血清进一步釆用基于功能细胞的中和抗体（Nab）生物测定方法进行Nab检测。结果显示，在CN001研究17例有治疗期间ADA数据的患者中，共7例（41.2%）患者ADA呈现阳性，3例（17.6%）患者检出Nab阳性。在CN006研究中，共102例患者至少有基线ADA检测结果，纳入ADA分析集，其中65例（63.7%）患者岀现过ADA阳性，包括2例基线ADA阳性，34例（33.3%）患者检出Nab阳性。尚未观察到ADA阳性对恩沃利单抗的体内暴露量、安全性或有效性产生不利影响。

全球患者数据：

在170例可进行抗药抗体评估的患者中，90例患者(52.9%)治疗期问出现了ADA阳性。

根据药代动力学和暴露-效应分析，尚未观察到ADA阳性对恩沃利单抗的体内暴露量、安全性或有效性产生不利影响。

免疫相关不……登录查看完整内容

妊娠期

尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知人IgG1会穿过胎盘屏障，作为一种IgG1Fc融合蛋白，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。

哺乳期

目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，需要整体评估母乳喂养对于婴儿的获益以及治疗对母亲的获益后，决定是否停药，建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。

避孕

育龄期妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少5个月内应釆用有效避孕措施。

生育力

尚无本品对两性生育力潜在影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。

本品在临床……登录查看完整内容

全球患者数……登录查看完整内容

2~8°C……登录查看完整内容

1瓶/盒。

药品注册标……登录查看完整内容