本品的活性成份为:甲磺酸仑伐替尼

化学名称:4-[3-氯-4-(N'-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐

化学结构式:

分子式:C₂₁H₁₉CIN₄O₄•CH₄O₃S

分子量:522.96

辅料：碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、滑石粉、羟丙甲纤维素空心胶囊。

本品适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。

甲磺酸仑伐替尼关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。

4mg（按C₂₁H₁₉ClN₄O₄计）

推荐剂量

对于体重 ＜ 60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊），每日一次；对于体重 ≥ 60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。   

给药方法

本品为口服使用。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。（参见【药代动力学】）。

本品应整粒吞服，也可以将本品（不能将其打开或压碎）与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少 10 分钟，搅拌至少 3 分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁（一汤匙）加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。   

如果患者遗漏一次用药且无法在 12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。   

在对本品进行剂量调整（暂停、减量）之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险（参见【注意事项】）。   

监测、剂量调整和停药

可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应（例如 1 级或 2 级）一般无需暂停给药，除非积极治疗后，患者仍不耐受。重度（例如 3 级）或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至 0-1 级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表 1，监测、剂量调整和停药的详细信息参见表 2。

表 1 根据不良反应进行剂量调整

表2 监测、剂量调整和停药的详细信息

不良反应依据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》进行分级。

特殊人群

老年患者

不需要根据年龄调整起始剂量，在年龄≥75岁的患者中的研究数据有限(关于详细剂量说明，请参见下文)。

75 岁及以上的患者、白人患者、女性患者或更严重肝功能不全的患者，似乎对本品的耐受性较低。   

除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外，所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊，体重 ＜ 60 kg）或 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊，体重 ≥ 60 kg）开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。   

肝功能不全患者   

在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A），无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究数据有限，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用本品。     

肾功能不全患者   

对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用本品。   

儿童患者   

目前尚无本品用于 18 岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。本说明书中提及的所有不良反应均为临床研究治疗中出现的不良事件。

安全性特征总结

仑伐替尼的安全性特征是基于496例肝细胞癌患者的数据，仅描述了肝细胞癌患者中的常见药物不良反应。本节中列出的不良反应是基于肝细胞癌患者的安全性数据。

最常报告的不良反应(发生率≥30%)为高血压(44.0%)、腹泻(38.1%)、食欲下降(34.9%)、疲乏(30.6%)、体重减轻(30.4%)。

最重要的严重不良反应为肝衰竭(2.8%)、肝性脑病(4.6%)、食管静脉曲张出血(1.4%)、脑出血(0.6%)、动脉血栓栓塞事件(2.0%)(包括心肌梗死(0.8%)、脑梗塞(0.4%)和脑血管意外(0.4%))以及肾衰竭/肾功能不全事件(1.4%)。肝细胞癌患者中性粒细胞计数降低的发生率较高(经仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者发生率为8.7%，其他非肝细胞癌肿瘤类型为1.4%)，与感染、脓毒症或细菌性腹膜炎不相关。

在496例肝细胞癌患者中，分别有62.3%和20.2%的患者因不良反应采取了剂量调整(暂停给药或减量)和停药措施。最常导致剂量调整的不良反应(≥5%患者)为食欲下降、腹泻、蛋白尿、高血压、疲乏、掌跖红肿综合征(PPE)和血小板计数降低。最常导致仑伐替尼停药的不良反应为肝性脑病、疲乏、血胆红素升高、蛋白尿和肝衰竭。

不良反应列表

表3列出了在肝细胞癌临床试验中观察到的以及上市后使用仑伐替尼报告的不良反应。不良反应频率类别为2个不同人群的最保守频率估计。

频率类别的定义如下:

·十分常见      (≥1/10)

·常见             (≥1/100且<1/10)

·偶见             (≥1/1,000 且<1/100)

·不详             (根据现有数据无法估计)

在各频率类别内，按严重性降序列出不良反应。

表3 接受仑伐替尼治疗的患者报告的不良反应

特定不良反应的描述

高血压(参见【注意事项】)

在III期REFLECT临床试验中，有44.5%的仑伐替尼治疗患者报告了高血压(包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压)，23.5%的患者发生3级高血压。从开始用药至高血压出现的中位时间为26天。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为3.6%，需要减量的患者为3.4%。1例患者(0.2%)由于高血压而停用仑伐替尼。

蛋白尿(参见【注意事项】)

在III期REFLECT试验中，有26.3%的仑伐替尼治疗患者报告了蛋白尿，3级不良反应发生率为5.9%。从开始用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1周。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为6.9%，需要减量的患者为2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停药。

肾衰竭和肾功能不全(参见【注意事项】)

在III期REFLECT临床试验中，有7.1%的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不全事件。1.9%的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上不良反应。

心脏功能障碍(参见【注意事项】)

在III期REFLECT临床试验中，0.6%的仑伐替尼治疗患者报告了心脏功能障碍(包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭)(0.4%为≥3级)。

可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)(参见【注意事项】)

在III期REFLECT试验中，仑伐替尼治疗患者中发生了1例PRES事件(2级)。

肝脏毒性(参见【注意事项】)

在III期REFLECT试验中，最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高(14.9%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(13.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(11.1%)、低白蛋白血症(9.2%)、肝性脑病(8.0%)、γ-谷氨酰转移酶升高(7.8%)和血碱性磷酸酶升高(6.7%)。从开始用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1%的仑伐替尼治疗患者发生了≥3级的肝脏毒性不良反应。3.6%的患者发生肝衰竭(包括12例患者的致死性事件)(所有均≥3级)。8.4%的患者发生肝性脑病(包括4例患者的致死性事件)(5.5%的患者≥3 级)。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了17例死亡(3.6%)，索拉非尼组中有4例死亡(0.8%)。分别在12.2%和7.4%的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应；在5.5%的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。

在临床试验(1327例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症)中，4例患者(0.3%)出现肝衰竭(包括致死性事件)，2例患者(0.2%)出现肝损伤，2例患者(0.2%)出现急性肝炎，1例患者(0.1%)出现肝细胞损伤。

动脉血栓栓塞（参见【注意事项】）

在III期REFLECT试验中，2.3%的仑伐替尼治疗患者报告了动脉血栓栓塞事件。

出血(参见【注意事项】)

在III期REFLECT 临床试验中，24.6%的患者报告了出血，其中5.0%为≥3级。3级出血的发生率为3.4%，4级出血的发生率为0.2%，7例患者(1.5%)发生5级出血，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从开始用药至出血首次发生的中位时间为11.9周。出血事件导致3.2%的患者暂停给药，0.8%的患者减量，1.7%的患者停药。

在临床试验(1327例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症)中，2%的患者报告了≥3级出血，3例患者(0.2%)报告了4级出血，8例患者(0.6%)报告了5级出血，包括动脉出血、出血性卒中、颅内出血、颅内肿瘤出血、呕血、黑便、咯血和肿瘤出血。

低钙血症

在III期REFLECT试验中，1.1%的患者报告了低钙血症，其中0.4%为3级不良反应。1例患者(0.2%)由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。

胃肠穿孔和胃肠瘘形成

在III期REFLECT临床试验中，1.9%的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。

非胃肠瘘

仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的不良反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的痿。在治疗期间的不同时间点报告了该不良反应，范围从仑伐替尼开始治疗后2周到大于1年，中位潜伏期约3个月。

QT间期延长(参见【注意事项】)

在III期REFLECT 试验中，6.9%的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF 间期延长大于 500ms的发生率为2.4%。

血促甲状腺激素(TSH)升高(参见【注意事项】，促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍)

在III期REFLECT临床试验中，89.6%的患者的基线TSH水平低于正常上限。69.6%的仑伐替尼治疗患者观察到基线后TSH水平高于正常上限。

腹泻(参见【注意事项】)

在III期REFLECT试验中，38.7%的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻(4.2%为≥3 级)。

对本品任何成份过敏者。

哺乳期妇女(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】

避孕

在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内，有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。

妊娠

目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据。仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性(参见【药理毒理】)。

妊娠期间不应使用仑伐替尼，除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。

哺乳

仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中(参见【药理毒理】)。由于无法排除对新生儿或婴儿的风险，因此哺乳期间禁用仑伐替尼，并且在停药一周以后再开始哺乳。(参见【禁忌】)

生育力

在人体中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中观察到睾丸和卵巢毒性(参见【药理毒理】)。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。

目前尚无仑伐替尼用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。

无需根据年龄调整起始剂量。关于年龄≥75岁患者的研究数据有限。

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