主要成份：甲苯磺酸索拉非尼

化学名称：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐

化学结构式：

 

分子式：C₂₁HC_lF₃N₄O₃ · C₇H₈O₃S

分子量：637.03

本品为红色……登录查看完整内容

推荐剂量

推荐服用索拉非尼的剂量为每次 0.4 g（2 × 0.2 g）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

服用方法

口服，以一杯温开水吞服。

治疗时间

应持续治疗直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整及特殊使用说明

晚期肾细胞癌和肝细胞癌患者的剂量调整

对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每日一次，每次 0.4 g(2 × 0.2 g)。

表 1 列出了肝细胞癌或肾细胞癌患者出现皮肤毒性时推荐的剂量调整。

表 1: 肝细胞癌或肾细胞癌患者出现皮肤毒性时推荐的剂量调整:

分化型甲状腺癌患者的剂量调整

存在可疑的药物不良反应时，可能需要暂停和或减少索拉非尼剂量。

分化型甲状腺癌的治疗过程中需要减少剂量时，索拉非尼的剂量应减为每日 0.6 g，分次服用（两片 0.2 g 和一片 0.2 g，间隔 12 小时服用）。

如果需要额外的剂量减少，索拉非尼可能被减到每日 0.4 g（两片 0.2 g 片剂）。之后，减为每日 0.2 g（一片）。非血液学的不良反应改善后，索拉非尼的剂量可能会增加。

表 2 列出了分化型甲状腺癌患者出现皮肤毒性时推荐的剂量调整。

表 2: 分化型甲状腺癌患者出现皮肤毒性时推荐的剂量调整

 

对于因发生 2 或 3 级皮肤毒性需要减少剂量的患者，如果在索拉非尼减少剂量给药至少 28 天后，皮肤毒性改善至 0 – 1 级，可增加索拉非尼一个剂量水平。在出现皮肤毒性而需要减少剂量的患者中，预计有 50% 左右的患者可以达到这个标准，从而以较高剂量继续治疗，他们之中预计有 50% 左右可耐受较高剂量（即维持较高剂量水平而且不会出现 2 级或更高级别皮肤毒性的复发）。

特殊人群

儿童患者

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。

老年人（65 岁以上），性别和体重

不需根据患者的年龄（65 岁以上）、性别或体重调整剂量。

肝损害患者

轻度或中度肝损害患者（Child-Pugh A 和 B）无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的研究。

肾损害患者

轻度、中度或不需要透析的重度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚未进行透析患者应用索拉非尼的研究。对于可能有肾损害危险的患者，建议对其体液平衡和电解质平衡进行监测。

以下数据主要来自索拉非尼在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌临床试验中获得的安全性数据，包括欧美和亚洲国家的数据。

因为临床试验是在广泛多样的条件下进行的，在某个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在其他临床试验中的发生率进行直接比较，也不能反映实际观察到的发生率。

欧美关键的支持索拉非尼上市的临床研究的安全性数据：

最常见的不良反应有腹泻，乏力，脱发，感染，手足皮肤反应（国际医学用语词典（MedDRA）对应为掌跖红肿疼痛综合征），皮疹。

表 3 来自于试验 11213 中索拉非尼作为单一药物治疗的 451 位肾癌患者与 451 位使用安慰剂的肾癌患者（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）。

表 3：试验 11213 任一治疗组至少 5% 患者出现的不良反应

（采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准 NCI CTCAE 3.0 版）

 

表 4 来自于试验 100554 中索拉非尼作为单一药物治疗的 297 位肝细胞癌患者和使用安慰剂治疗的 302 位肝细胞癌患者的安全性数据（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔和西班牙人）。

表 4：试验 100554 任一治疗组至少 5% 患者出现的不良反应

（采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准 NCI CTCAE 3.0 版）

 

表 5 列出了多个临床试验和上市后使用中，根据不同系统器官（MedDRA）和发生频率报告的药物相关的不良事件（按照欧洲药品管理局（EMEA）人用药品委员会(CHMP)关于药品说明书的指导原则）。发生率定义为：非常常见( ≥ 1/10)，常见（ ≥ 1/100，＜1/10），少见（ ≥ 1/1000，＜1/100），罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000），未知（不能根据已有数据进行评价）。

在每个发生率组，不良反应按严重程度降序排列。

表 5：多个临床试验或上市后报告的药物不良反应（按照 MedDRA 编码）

 

*上述不良反应可危及患者生命或导致患者死亡。此类事件少见或发生频率低于少见。

**MedDRA 收录为“掌跖红肿疼痛综合征”。

一项包括 638 名接受索拉非尼治疗患者（包括 202 名肾细胞癌患者，137 名肝细胞癌患者和 299 名其他癌症患者）的 II 期临床研究中也对安全性进行了评估。在接受索拉非尼治疗的患者中，被报告的最常见的药物相关的不良事件是皮疹（38%），腹泻（37%），手足皮肤反应（35%）和乏力（33%）。在接受索拉非尼治疗的患者中，CTC（V2.0 版）3 级和 4 级的药物相关的不良事件发生率分别为 37% 和 3%。

几种药物不良反应的更多信息

充血性心力衰竭：在拜耳公司申办的临床研究中，服用索拉非尼患者充血性心力衰竭的发生率为 1.9%（N = 2276）。在 11213 研究中（肾癌研究），所报告的充血性心力衰竭的发生率在索拉非尼组和安慰剂组患者中分别为 1.7% 和 0.7%。在 100554 研究（肝癌研究）中，索拉非尼组和安慰剂组患者充血性心力衰竭的发生率分别为 0.99% 及 1.1%。

两个安慰剂随机对照研究比较了索拉非尼联合双铂为基础的化疗方案（卡铂紫杉醇和吉西他滨顺铂）与单独使用双铂为基础的化疗方案对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性和有效性。这两项研究没有达到其延长总生存的主要终点指标而提前终止了。研究中的安全性事件与之前的研究所报告的一致。而在肺鳞癌患者中接受索拉非尼联合双铂为基础的化疗方案的死亡率高于仅接受双铂为基础的化疗方案(紫杉醇卡铂 HR 1.81，95% CI 1.19-2.74；吉西他滨顺铂：HR 1.22，95% CI 0.82-1.80)。这一结果的确定原因仍不清楚。

实验室检查异常

在肾细胞癌患者中的实验室检查异常（试验 11213）：

服用索拉非尼后通常会出现脂肪酶和淀粉酶升高。在研究 11213 中，索拉非尼组 12% 的患者为 CTCAE 3 或 4 级脂肪酶升高，安慰剂组患者为 7%。索拉非尼组有 1% 的患者出现 CTCAE 3 或 4 级淀粉酶升高，安慰剂组患者为 3%。在研究 11213 中，451 例服用索拉非尼的患者发生胰腺炎有 2 例（CTCAE 4 级）而安慰剂组 451 例有 1 例发生（CTCAE 2 级）。

低磷血症是很常见的实验室检查结果，在索拉非尼组中的发生率为 45%，在安慰剂组中的发生率为 11%。CTCAE 3 级低磷血症（1-2 mg/dL）在索拉非尼组中的发生率为 13%，在安慰剂组中的发生率为 3%。索拉非尼组和安慰剂组均未报告 CTCAE 4 级的低磷血症（ 1 mg/dL）病例。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

CTCAE 3 级和 4 级淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为 13%，在安慰剂组中的发生率为 7%；中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为 5%，在安慰剂组中的发生率为 2%；贫血在索拉非尼组中的发生率为 2%，在安慰剂组中的发生率为 4%；血小板减少在索拉非尼组中的发生率为 1%，在安慰剂组中的发生率为 0%。

低钙血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 12%，在安慰剂组的发生率为 7.5%。大多数低钙血症事件级别较低（CTCAE 1 级和 2 级）。CTCAE 3 级低钙血症（6.0-7.0 mg/dL）在索拉非尼治疗组中的发生率为 1.1%，在安慰剂组的发生率为 0.2%；CTCAE 4 级低钙血症（ 6.0 mg/dL）在索拉非尼治疗组中的发生率为 1.1%，在安慰剂组的发生率为 0.5%。低钙血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 5.4%，在安慰剂组的发生率为 0.7%。大多数低钾血症的报告都是低级别的（CTCAE 1 级）。CTCAE 3 级低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 1.3%，在安慰剂组的发生率为 0.2%。未有 CTCAE 4 级低钾血症的报告。

在肝细胞癌患者中的实验室检查异常（试验 100554）：

脂肪酶升高在索拉非尼组中的发生率为 40%，在安慰剂组中的发生率为 37%。两组均有 9% 的患者出现 CTCAE 3 级或 4 级脂肪酶升高。淀粉酶升高在索拉非尼组中的发生率为 34%，在安慰剂组中的发生率为 29%。两组均有 2% 的患者被报告出现 CTCAE 3 级或 4 级淀粉酶升高。许多病例的脂肪酶和淀粉酶升高是短暂性的，并且多数病例没有因此中断索拉非尼治疗。297 例服用索拉非尼的患者中有 1 例发生胰腺炎（CTCAE 2 级）。

低磷血症是常见的实验室检查结果。该症在索拉非尼组中的发生率为 35%，在安慰剂组中的发生率为 11%；CTCAE 3 级低磷血症(1-2 mg/dL)在索拉非尼组中的发生率为 11%；在安慰剂组中的发生率为 2%。安慰剂组报告 1 例 CTCAE 4 级低磷血症（ 1 mg/dL）。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

在试验组和对照组之间，肝功能检测指标的升高情况相当。AST（天门冬氨酸氨基转移酶）升高在索拉非尼组中的发生率为 94%，在安慰剂组中的发生率为 91%。CTCAE 3 级或 4 级的 AST 升高在索拉非尼组中的发生率为 16%，在安慰剂组中的发生率为 17%。ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高在索拉非尼组中的发生率为 69%，在安慰剂组中的发生率为 68%。CTCAE 3 级或 4 级的 ALT 升高在索拉非尼组中的发生率为 3%，在安慰剂组中的发生率为 8%。胆红素升高在索拉非尼组中的发生率为 47%，在安慰剂组中的发生率为 45%。CTCAE 3 级或 4 级的胆红素升高在索拉非尼组中的发生率为 10%，在安慰剂组中的发生率为 11%。血清白蛋白降低在索拉非尼组中的发生率为 59%，在安慰剂组中的发生率为 47%。两组均未观察到 CTCAE 3 级或 4 级的血清白蛋白降低。

碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为 82.2%，在安慰剂组中的发生率为 82.5%。CTCAE 3 级的碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为 6.2%，在安慰剂组中的发生率为 8.2%。两组均未观察到 CTCAE 4 级的碱性磷酸酶升高。

INR 升高在索拉非尼组中的发生率为 42%，在安慰剂组中的发生率为 34%。CTCAE 3 级的 INR 升高在索拉非尼组中的发生率为 4%，在安慰剂组中的发生率为 2%。两组均未观察到 CTCAE 4 级的 INR 升高。

淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为 47%，在安慰剂组中的发生率为 42%。CTCAE 3 级或 4 级的淋巴细胞减少在两组中的发生率均为 6%。

中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为 11%，在安慰剂组中的发生率为 14%。CTCAE 3 级或 4 级的中性粒细胞减少症在两组中的发生率均为 1%。

贫血在索拉非尼组中的发生率为 59%，在安慰剂组中的发生率为 64%。CTCAE 3 级或 4 级的贫血在两组中的发生率均为 3%。

血小板减少在索拉非尼组中的发生率为 46%，在安慰剂组中的发生率为 41%。CTCAE 3 级或 4 级的血小板减少症在索拉非尼组中的发生率报告为 4%，在安慰剂组中的发生率小于 1%。

低钙血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 26.5%，在安慰剂组的发生率为 14.8%。大多数低钙血症事件级别较低（CTCAE 1 级和 2 级）。CTCAE 3 级低钙血症（6.0-7.0 mg/dL）在索拉非尼治疗组的发生率为 1.8%，在安慰剂组的发生率为 1.1%；CTCAE 4 级低钙血症（＜6.0 mg/dL）在索拉非尼治疗组的发生率为 0.4%，在安慰剂组的发生率为 0%。低钙血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 9.4%，在安慰剂组的发生率为 5.9%。大多数低钾血症的报告都是低级别的（CTCAE 1 级）。CTCAE 3 级低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 0.3%，在安慰剂组的发生率为 0.7%。未有 CTCAE 4 级低钾血症的报告。

亚洲人安全性数据：

试验 11515 是在日本进行的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的 II 期临床研究，共有 131 名患者至少接受过一次索拉非尼治疗。与欧美关键的临床研究相比较，试验中报告的与药物相关的不良事件是相似的，最常见的有：脂肪酶升高(56.5%)，手足皮肤反应(55%)，脱发(38.9%)，淀粉酶升高(38.2%)，皮疹脱屑(37.4%)和腹泻(33.6%)。

试验 11559 是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的多中心、非随机的 III 期临床研究，包括中国大陆和台湾。在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的 39 名患者中，36 名患者(92.3%)发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足皮肤反应（64.1%），脱发（35.9%），腹泻（28.2%），疼痛（23.1%），乏力（20.5%）等。

表 6 列出了发生率至少 5%、 ≥ 3 级的药物相关不良事件。

在所有接受治疗的患者中，10 例患者共发生 16 起严重不良事件（SAE），其中 3 例患者的 5 起事件，经研究者和拜耳公司总部判断与研究药物有关，但严重程度均 ≤ CTCAE 3 级。

表 6：试验 11559 中发生率至少 5%， ≥ 3 级药物相关不良事件 （安全性人群分析）

   

试验 11849 是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的国际多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，包括中国大陆、台湾和韩国。在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的 149 名患者中，121 名患者（81.2%）发生了与药物相关的不良事件。除恶心和呕吐外，研究者判断与药物相关的不良事件在索拉非尼组患者发生率均明显高于安慰剂组。索拉非尼组最常见的 5 种药物相关不良事件依次为：手足皮肤反应（44.3%）、脱发（24.2%）、腹泻（22.8%）、皮疹（18.8%）和乏力（18.8%）。表 7 所列为研究中所观察到的发生率 ≥ 5% 的与药物相关的不良事件。

表 7. 试验 11849 中治疗期间任一组发生率 ≥ 5％的与药物相关的不良事件

 

截至 2007 年 3 月 19 日，该试验中共发生严重不良事件 95 例，安慰剂组 32 例(42.7%)，索拉非尼组 63 例(42.3%)，两组患者发生率相近。其中经研究者判断与治疗相关的严重不良事件共 20 例，安慰剂组 1 例(1.3%)，索拉非尼组 19 例(12.7%)。除 2 例上消化道出血(4 级)和 1 例肺炎(5 级)外，其余与索拉非尼相关的严重不良事件均 ≤ CTCAE 3 级。表 8 为与索拉非尼相关的严重不良事件。

表 8：试验 11849 中任一治疗组治疗期间至少 1% 患者出现的严重不良事件发生率    

 

*与 CTCAE 术语无关的死亡 **消化道出血

分化型甲状腺癌研究中的不良反应

在一项双盲临床试验中，对 416 名患者安全性进行了评价，该试验入选了放射性碘（RAI）难治性、局部复发或转移的进行性分化型甲状腺癌患者，这些患者被随机分配接受索拉非尼 0.4 g、每日两次（n = 207），或对应的安慰剂（n = 209），直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。下文描述的数据反映的索拉非尼中位暴露时间为 46 周（范围为 0.3 - 135）。接受索拉非尼治疗的患者中，50% 为男性，而且该人群的中位年龄为 63 岁。

66% 接受索拉非尼的患者因不良事件而中断给药，64% 的患者减少剂量。14% 的给予索拉非尼患者报告导致停药的药物相关不良反应，与之相比，给予安慰剂患者为 1.4%。

表 9 显示了分化型甲状腺癌研究的双盲期内出现以下不良反应的患者百分比：索拉非尼治疗组中发生率高于安慰剂治疗组的不良反应。53% 接受索拉非尼给药患者报告了 CTCAE 3 级不良反应，与之相比，接受安慰剂治疗患者为 23%。12% 接受索拉非尼给药患者报告了 CTCAE 4 级不良反应，与之相比，接受安慰剂治疗患者为 7%。 

表 9：接受索拉非尼给药患者中报告的，且比安慰剂给药患者更常见的药物不良反应的发生率[组间差异 ≥ 5%（所有分级）1 或 ≥ 2%（3 和 4 级）]

 

 

实验室检查异常

在本说明书的其他地方对促甲状腺素（TSH）水平升高进行了讨论见【注意事项】。对于以下实验室检查异常，与安慰剂治疗患者相比，索拉非尼治疗分化型甲状腺癌患者的相对升高与肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）研究中观察到的结果相似：脂肪酶、淀粉酶、低钾血症、低磷血症、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和血小板减少[见【不良反应】]。

分别有 59% 和 54% 的索拉非尼治疗患者出现血清 ALT 和 AST 升高，与之相比，分别有 24% 和 15% 的安慰剂治疗患者出现血清 ALT 和 AST 升高。在索拉非尼治疗的患者中，分别有 4% 和 2% 出现高级别（ ≥ 3 级）ALT 和 AST 升高，而安慰剂治疗患者中，未出现这些异常。

与肾细胞癌（RCC）或肝细胞癌（HCC）患者相比，在分化型甲状腺癌患者中，低钙血症的发生频率和严重程度更高，尤其是有甲状旁腺功能减退症病史的患者。低钙血症在接受索拉非尼治疗的分化型甲状腺癌患者中的发生率为 36%（10% ≥ 3 级），在安慰剂治疗患者中的发生率为 11%（3% ≥ 3 级）。在分化型甲状腺癌研究中，应每月监测一次血清钙水平。

对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

索拉非尼与紫杉醇和卡铂联合方案禁用于鳞状细胞肺癌（见【注意事项】）。

索拉非尼必……登录查看完整内容

妊娠

尚无妊娠期妇女服用索拉非尼的充分、严格的对照研究。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。

育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形(致畸性)，发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。

孕期避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才应用于妊娠妇女(见【注意事项】)。育龄妇女

动物实验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少 2 周内应采用足够的避孕措施。

哺乳

目前尚未知索拉非尼是否可分泌到人类乳汁中。动物实验表明索拉非尼和或其代谢产物可分泌到乳汁中。因为很多药物通过乳汁分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚未研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。

生殖能力

动物实验结果表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖能力。

尚无索拉非……登录查看完整内容

与口服溶液……登录查看完整内容

25℃以下……登录查看完整内容

双铝包装，……登录查看完整内容